O pioneiro da célula T de CAR e um colega de transplante de medula óssea juntos na conferência de cura do HIV
Hoje diretor do Centro de Imunoterapia de Implantes Celulares na Perelman School of Medicine e co-diretor do Parker Institute for Cancer Immunotherapy , June esteve entre um punhado de cientistas em todo o mundo, incluindo aqui em Fred Hutch , trabalhando para desenvolver o CAR-T Terapias para câncer. Estas terapias ainda-experimentais reproduzem geneticamente as próprias células T de um paciente - um tipo de célula imune que busca e destrói células anormais ou infectadas - com receptores sintéticos chamados receptores de antígenos quiméricos, ou CARs, para matar câncer.
Em uma entrevista telefônica na semana passada da Filadélfia, June chamou seus anos no Hutch de "um tempo transformador" em sua carreira.
"Comecei a pesquisar lá e continuo até hoje - um fascínio pelas células T e sua biologia", disse ele.
June atribui seu sucesso não apenas ao fascínio precoce das células T, mas também à polinização cruzada oferecida por uma carreira que abrange o HIV e o câncer. Ele aplicou o que aprendeu nos primeiros estudos de terapias de células T no HIV para câncer e ainda gasta em média um dia por semana na pesquisa sobre HIV.
É essa sinergia - entre pesquisadores de câncer e pesquisadores de doenças infecciosas - que o excita sobre o novo papel que assumiu como membro do Conselho Consultivo Científico para a errota do HIV , que está hospedando a conferência desta semana. Conduzido pelo transplante de células-tronco e especialista em terapia genética Dr. Hans-Peter Kiem e virologista Dr. Keith Jerome , derrota HIV é um grupo de pesquisa público-privado baseado em federal, financiado por Fred Hutch, focado no desenvolvimento de imunoterapia e curas de terapia celular para o HIV . June participou de sua primeira reunião do conselho consultivo do HIV, quarta-feira, antes da conferência lançada hoje.
É essa sinergia - entre pesquisadores de câncer e pesquisadores de doenças infecciosas - que o excita sobre o novo papel que assumiu como membro do Conselho Consultivo Científico para a errota do HIV , que está hospedando a conferência desta semana. Conduzido pelo transplante de células-tronco e especialista em terapia genética Dr. Hans-Peter Kiem e virologista Dr. Keith Jerome , derrota HIV é um grupo de pesquisa público-privado baseado em federal, financiado por Fred Hutch, focado no desenvolvimento de imunoterapia e curas de terapia celular para o HIV . June participou de sua primeira reunião do conselho consultivo do HIV, quarta-feira, antes da conferência lançada hoje.
"Carl é único em muitos aspectos", disse Kiem, que trabalhou com June em pesquisas sobre cura do HIV. "Ele é um pioneiro no trabalho de células T CAR. Ele tirou esse vasto conhecimento do transplante de medula óssea e moveu-o para terapias de células T para HIV e câncer. Além disso, com todos os papéis tremendamente importantes e seminais que ele publicou, ele é uma pessoa tão maravilhosa e humilde ".
Lugar certo, hora certa
June era um jovem médico da Marinha quando chegou no campus de Fred Hutch em 1983. Ele já se apaixonou por pesquisas depois de passar seu último ano de faculdade de medicina em um laboratório da Organização Mundial de Saúde em Genebra, estudando malária. Durante o período da Guerra Fria, a Marinha estava interessada em transplante de medula óssea como tratamento para vítimas de radiação. Então eles enviaram June para aprender com o mestre - Fred Hutch's Dr. E. Donnall Thomas , que foi pioneiro no desenvolvimento do transplante de medula óssea.
Na Hutch, June trabalhou sob o Dr. John Hansen e com o Dr. Paul Martin - a quem ele acredita, ensinando-lhe as habilidades mais necessárias, como escrever um artigo científico. Seus dois mentores forneceram, ele disse, "um ambiente maravilhoso" para aprender sobre imunologia.
Martin e Hansen identificaram uma certa proteína imune que poderia se ligar às células T e alteradas no laboratório. Este achado crucial mostrou que certas moléculas poderiam mudar a forma como as células T se comportam - um passo essencial para as abordagens modernas da imunoterapia celular. June começou a desenvolver métodos para a multiplicação de células T no laboratório usando essa proteína imune. Em uma entrevista anterior, ele descreveu o período no laboratório de Martin e Hansen como "estar no lugar certo no momento certo".
Então, é claro, havia Thomas, líder e fundador do grupo de pesquisa de transplantes. June lembrou o que era participar de reuniões com o pesquisador pioneiro para discutir a gestão de vários casos desafiadores.
"Ele estava intimamente envolvido, mas as decisões foram tomadas por consenso", disse ele. "Ele liderou. Ele era um líder muito bom. Ele usou o cérebro de todos ".
June também tem memórias de admiração da esposa de Thomas e parceira de pesquisa ao longo da vida, a "mãe do transplante de medula óssea", Dottie Thomas .
"Eu posso me lembrar de um artigo em que escrevi que [Don] estava", disse ele. "Dottie verificou todas as referências. E isso foi antes de termos tido pesquisas por computador. Ela tinha suas costas. Ele e Dottie eram uma equipe incrível ".
"O sistema imune importava no câncer"
Nos primeiros dias do transplante de medula óssea, os cientistas ainda não entenderam completamente o papel fundamental desempenhado pelo sistema imunológico: as células-tronco do doador não estavam apenas substituindo o sistema imunológico do paciente com leucemia ou linfoma após terem sido destruídas por quimioterapia e radiação. Realmente contribuindo para a cura.
"O transplante de medula óssea que Don [Thomas] e Rainer Storb e outros fizeram foi inicialmente pensado para funcionar por quimioterapia super-letal", disse June.
A percepção de que o próprio sistema imunológico transplantado desempenhou um papel na cura do câncer veio de " um estudo incrível feito no Hutch ", disse June, liderado pelo Dr. Paul Weiden com Thomas, Storb e outros. Comparou os resultados em pacientes com leucemia cujos dadores tinham sido gêmeos idênticos a aqueles cujos doadores haviam sido irmãos regulares. No começo, os gêmeos idênticos foram considerados doadores ideais, porque seus sistemas imunológicos coincidiriam exatamente com o do paciente, evitando a doença do enxerto ou do hospedeiro, ou GVHD - uma condição séria, muitas vezes fatal, em que o sistema imunológico recém-doado ataca o paciente O corpo como "estrangeiro". Mas em dois estudos fundamentais publicados no final da década de 1970 e no início dos anos 80, Weiden e outros mostraram que os pacientes com dadores não idênticos que desenvolveram GVHD apresentaram taxas mais baixas de retorno do câncer, sugerindo um "enxerto". Efeito "leucemia".
"Isso levou à conclusão que manteve até hoje que era basicamente uma resposta imune - imunoterapia administrada pelo transplante - que curou os pacientes que tinham leucemia [difícil de tratar]", disse June. "Foi o primeiro dado humano que o sistema imune importava no câncer".
Grande parte da pesquisa que se seguiu focou em como obter o melhor efeito de enxerto vs. leucemia enquanto limitava o GVHD. Mas também disso surgiu a idéia de tomar células T dos próprios pacientes, em vez de doadores e ajustá-los para combater o câncer - as chamadas terapias de células T adotivas.
"Estudos da imunologia da terapia adotiva com células T começaram em modelos de ratos com câncer", disse June. "[Drs.] Mac Cheever e Phil Greenberg fizeram aqueles no Fred Hutch".
Do câncer ao HIV e de volta
Depois de seu tempo em Fred Hutch, June abriu seu próprio laboratório em 1986 no Naval Medical Research Institute em Bethesda, Maryland. Como a Marinha financia pesquisas sobre acidentes de trabalho e doenças infecciosas, mas não câncer, ele continuou a fazer pesquisas básicas sobre células T, mas enfocou seus esforços no HIV.
Conduzindo sua pesquisa passada de Hutch e trabalhando com o pesquisador pós-doutorado, agora colega de laboratório Dr. Bruce Levine, ele aperfeiçoou um método para a multiplicação de células T fora do corpo que é amplamente utilizado hoje. Eles infundiram células T cultivadas em laboratório de volta em um pequeno número de pacientes com HIV / AIDS de estágio tardio cujas células T tinham sido devastadas por suas infecções, mostrando que poderia ser feito de forma segura e que aumentava a função imune esgotada dos pacientes.
Ele e seu laboratório também colaboraram em estudos usando o próprio vírus do HIV - despojado de sua capacidade de causar doenças - como um vetor ou ferramenta, para modificar geneticamente as células T para que elas atacassem células infectadas pelo HIV. Ele conduziu os primeiros ensaios humanos usando células CAR T em pessoas com HIV. Novamente, eles mostraram que a abordagem era segura, viável e capaz de melhorar a função imune dos pacientes.
Uma tragédia pessoal trouxe June de volta à pesquisa do câncer com uma nova urgência: no final de 1995, sua esposa, Cindy, foi diagnosticada com câncer de ovário.
Ela morreu em 2001, ano em que ele matriculou seu primeiro paciente com leucemia em um ensaio clínico que testou uma terapia experimental de células T adotivas, semelhante ao teste inicial que ele havia feito para pessoas com HIV.
Até então, June se retirou da Marinha e começou seu laboratório em Penn. Embora seu foco principal tenha se tornado o câncer, ele continuou a extrair de sua pesquisa de HIV.
"Estar em dois campos ao mesmo tempo fez um grande e enorme impacto", disse ele. "Para mim, foi muito útil aprender sobre virologia e HIV. Se você estiver apenas em um campo, tende a se isolar. Mas com interações multidisciplinares, é mais fácil encontrar novos passos que nem sequer pensaram em vez de etapas incrementais ".
Uma década de marcos
Mesmo depois de mudar para Penn, June manteve uma mão na pesquisa sobre o HIV. Como todos os outros no campo, tornou-se recentemente inspirado em 2008, quando o mundo soube que Timothy Ray Brown tinha se tornado o primeiro e até agora apenas uma pessoa conhecida por ser curada do HIV.
Um ano antes, o Brown nascido em Seattle precisava de um transplante de medula óssea para tratar leucemia mielóide aguda. No que provou ser uma tentativa bem sucedida de curar a infecção por HIV de Brown, seu médico em Berlim - onde Brown estava vivendo na época - encontrou um doador de células estaminais que carregava duas cópias de uma mutação genética rara que confere resistência natural ao vírus. (Brown também está participando da conferência e está programado para se juntar a Kiem e Jerome ao dar observações de abertura hoje.)
Esta "prova de conceito" de que uma cura era possível levou cientistas de todo o mundo a trabalhar em uma variedade de abordagens de cura diferentes e menos tóxicas . June está trabalhando em células T genéticamente engenheiradas em pacientes HIV positivos. Isso é semelhante a uma abordagem em estudo por Kiem e derrota o HIV , exceto que estão se concentrando em células-tronco em vez de células T.
Mas os avanços mais notáveis de June até à data vieram na pesquisa sobre câncer. Em 2011, sua equipe de pesquisa publicou achados de que dois dos três pacientes com leucemia linfocítica crônica avançada passaram a remissão completa depois de receber células CAR T. Em 2012, a terapia tratou com sucesso uma jovem com leucemia linfoblástica aguda recidivante grave, ou ALL, com mais sucessos relatados à medida que o experimento progrediu.
No mesmo ano, a empresa farmacêutica Novartis licenciou os direitos às terapias criadas no laboratório de June. Em julho, o Comitê Consultivo de Drogas Oncológicas recomendou por unanimidade que o FDA aprove a aplicação da Novartis para levar a terapia de células T de RAT para ALL pediátrico desenvolvida no laboratório de June para o mercado. A aprovação está prevista para este outono.
"Esse é um grande marco", disse June. "Agora, vamos ter aprovação da FDA da terapia com células T de CAR em leucemia. E acho que o campo do HIV será capaz de redirecionar o fato de que ele será rotineiramente usado no câncer. Será um grande impulso para a pesquisa do HIV ".
http://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2017/08/carl-june-weaves-together-hiv-and-cancer-research-to-advance-cures-for-both.html
CB
