quarta-feira, 27 de fevereiro de 2019

Mudar para Raltegravir ou Dolutegravir melhora a leptina e a insulina em soropositivos

28 de janeiro de 2019

A troca para raltegravir ou dolutegravir de um inibidor de protease potenciado com ritonavir durante a terapia antirretroviral combinada (TAR) tem sido associada a melhores níveis séricos de leptina e avaliação do modelo de homeostase de índices de resistência à insulina (HOMA) em pessoas com infecção pelo HIV, de acordo com um estudo. recentemente publicado no  Journal of Antimicrobial Chemotherapy.  A sensibilidade à insulina mostrou melhora semelhante.
Esta análise de coorte prospectiva incluiu 86 participantes com HIV, 86% dos quais eram homens com idade média de 45,7 anos, que haviam recebido pelo menos 2 anos de terapia ART combinada. Os critérios de inclusão incluíram regimes anti-retrovirais combinados que não se alteraram durante o ano anterior e incluíram 1 inibidor da protease potenciado pelo ritonavir e o tenofovir disoproxil fumarato / emtricitabina6 meses de níveis plasmáticos de RNA do HIV abaixo de 50 cópias / mL; e uma mudança para o raltegravir ou dolutegravir de um inibidor da protease potenciado pelo ritonavir durante o período do estudo. Os participantes não eram diabéticos. Os desfechos primários incluíram mudanças na avaliação do modelo de insulina, glicose e homeostase do escore do índice de resistência à insulina durante um período de 12 meses de acompanhamento. Um teste t de Student ou teste exato de Fisher foram usados ​​para avaliar as diferenças entre os grupos.
Dos 86 participantes que preencheram os critérios de inclusão, 45 mudaram para o raltegravir e 41 mudaram para o dolutegravir. Ambos os grupos experimentaram uma diminuição significativa na concentração média de leptina / insulina durante o período de acompanhamento: o grupo raltegravir demonstrou uma variação de -0,61 ng / mL ( P <0,001) na leptina, a -2,5 mIU / L ( P = 0,008 ) mudança na insulina, assim como uma variação de -0,55 ( P = 0,004) no modelo de avaliação da homeostase média do escore do índice de resistência à insulina; os participantes do grupo dolutegravir apresentaram a -0,54 ng / mL ( P = 0,005), -2,1 mIU / L ( P = 0,017) e -0,49 ( P<.001), respectivamente. Os níveis lipídicos também diminuíram com o raltegravir e o dolutegravir. Essas mudanças foram estatisticamente comparáveis ​​em ambos os grupos.
As limitações deste estudo incluíram a falta de designação aleatória dos participantes, o que pode ter afetado a escolha do tratamento, bem como um pequeno tamanho da amostra e um período relativamente curto de observação. Os registros médicos usados ​​para coletar dados também podem ter sido incompletos ou imprecisos.
Os pesquisadores do estudo concluíram que “em adultos que recebem uma [combinação de inibidores da protease potenciados com ritonavir] com base na supressão virológica [ART combinada], a mudança de [inibidor da protease] para raltegravir ou dolutegravir provou ser eficaz na melhora da sensibilidade à insulina e também reduziu certas marcadores inflamatórios e parâmetros lipídicos. Além disso, estudos randomizados maiores são claramente necessários para melhor definir o efeito dessas estratégias de troca no metabolismo da glicose em pacientes com infecção pelo HIV. ”

https://www.infectiousdiseaseadvisor.com/home/topics/hiv-aids/switching-to-raltegravir-or-dolutegravir-improves-leptin-and-insulin-in-hiv/

quarta-feira, 20 de fevereiro de 2019

Usando imunoterapia anti-câncer para combater o HIV

LANÇAMENTO PÚBLICO: 
Pesquisadores do Centro de Pesquisa Hospitalar da Universidade de Montreal (CRCHUM) mostraram que os tratamentos de imunoterapia contra o câncer podem reduzir a quantidade de vírus que persiste nas pessoas em terapia tripla. Em um estudo publicado na revista Nature Communications , eles mostram, nas células de pessoas que vivem com o HIV, como essas terapias revelam o vírus - até agora escondido nas cavidades das células infectadas - para o sistema imunológico.
"Identificamos o mecanismo pelo qual a imunoterapia anti-câncer" desperta "o vírus de seus esconderijos e reduz o tamanho dos reservatórios de HIV nas pessoas em terapia tripla. Embora a maioria de nossos experimentos tenha sido realizada in vitro, nossa abordagem poderia levar à desenvolvimento de novas terapias ", afirmou Nicolas Chomont, pesquisador da CRCHUM e professor da Université de Montréal.
Reservatórios de HIV são células e tecidos nos quais o vírus persiste apesar da terapia tripla. Este tratamento impede que a infecção se desenvolva na síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Para sobreviver e replicar, o HIV precisa ser hospedado em uma célula. Como regra, infecta linfócitos T CD4 +, células brancas do sangue responsáveis ​​por ativar as defesas do corpo contra infecções.
O vírus permanece adormecido nessas células e constrói um reservatório que é controlado, mas não eliminado pelos medicamentos anti-retrovirais. Os sujeitos do intenso estudo, essas células reservatórias são o último obstáculo na erradicação do vírus e forçam as pessoas que vivem com o HIV a tomar medicamentos anti-retrovirais para o resto de suas vidas.
Em 2016, Rémi Fromentin, pesquisador associado no laboratório de Nicolas Chomont, mostrou que as células que abrigam os vírus persistentes possuem características imunológicas específicas: três proteínas chamadas PD-1, LAG-3 e TIGIT, que são freqüentemente expressas em sua superfície. Hoje essas moléculas são alvo de imunoterapias usadas para tratar o câncer. Os pesquisadores decidiram avaliar o efeito dessas terapias em reservatórios de HIV.
Uma estratégia avaliada em um pequeno número de pessoas com HIV e câncer
"Nossos resultados provam que imunoterapias direcionadas a moléculas como a PD-1 poderiam reduzir a quantidade de vírus que persistem em pessoas em terapia tripla. Um dos próximos passos seria combinar imunoterapia com moléculas que, até agora, foram ineficazes na erradicação do HIV. Esta combinação de imunoterapia e moléculas químicas poderia "despertar" o vírus e ajudar a remover as células infectadas pelo HIV ", acrescentou Chomont.
Neste artigo, Rémi Fromentin e Nicolas Chomont também apresentam dados de um paciente em Montreal infectado pelo HIV e tratado por imunoterapia para um melanoma.
"O tamanho dos reservatórios de HIV do paciente diminuiu significativamente, o que é encorajador. No entanto, devemos permanecer cautelosos, porque isso não funciona com todos os pacientes. Esses tratamentos também causam efeitos colaterais consideráveis", indicou Fromentin. Os resultados dos ensaios clínicos em andamento nos Estados Unidos sobre pacientes com câncer e HIV devem ajudar a orientar pesquisas futuras.

Quase 37 milhões de pessoas em todo o mundo vivem com o HIV. Todos os dias, 5.000 casos são relatados às autoridades de saúde globais.

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-02/uomh-uai021819.php

sexta-feira, 15 de fevereiro de 2019

Vacina italiana consegue reduzir reserva de HIV em 90%

Por Carlos Rocha
 01h30 - Atualizado 14/02/2019 às 17h27
Uma vacina terapêutica desenvolvida na Itália conseguiu reduzir em 90% a "reserva" de vírus latente em pacientes contaminados com o HIV.
O estudo, conduzido pelo Centro de Pesquisas contra a Aids do Instituto Superior de Saúde (ISS), órgão ligado ao governo italiano, foi publicado no periódico Frontiers in Immunology e abre novas perspectivas para a cura da doença.
"Os resultados abrem perspectivas para uma terapia capaz de controlar o vírus mesmo depois da suspensão dos remédios antirretrovirais. De tal modo, surgem oportunidades preciosas para a gestão clínica em longo prazo das pessoas com HIV, reduzindo a toxicidade associada aos remédios, melhorando a aderência à terapia e a qualidade de vida", diz Barbara Ensoli, diretora do Centro de Pesquisas contra a Aids.
A vacina "Tat" foi aplicada em pacientes de oito hospitais italianos e reduziu o reservatório de HIV latente em 90% em um período de oito anos - o vírus latente, ou seja, que está inativo, não é afetado pelos medicamentos antirretrovirais.
"A cura da Aids é uma prioridade absoluta da comunidade científica internacional", disse o ISS. Um estudo publicado em 2018 mostrou que a luta contra o HIV consumiu US$ 563 bilhões entre 2000 e 2015. (ANSA)

https://www.portalt5.com.br/noticias/geral/2019/2/188958-vacina-italiana-consegue-reduzir-reserva-de-hiv-em-90

quarta-feira, 6 de fevereiro de 2019

A proteína do HIV-1 suprime a resposta imune mais amplamente do que se pensava

LANÇAMENTO PÚBLICO: 5 DE FEVEREIRO DE 2019 

Um novo insight sobre como uma proteína do HIV-1 dificulta a resposta imune à infecção poderia informar o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes

Os cientistas revelaram como uma proteína produzida pelo HIV-1 desempenha um papel mais amplo na supressão da resposta do sistema imunológico à infecção do que se pensava anteriormente.
Suas descobertas podem ajudar a informar estratégias de tratamento mais eficazes para o HIV, incluindo aquelas que visam ativar o vírus inativo em pacientes antes de eliminá-lo. O estudo, publicado no eLife , vem de uma colaboração entre a Universidade de Ulm, na Alemanha, eo Instituto de Descoberta Médica Sanford Burnham Prebys (SBP), em La Jolla, nos EUA.
Enquanto o sistema imunológico faz um esforço significativo para combater o HIV, o vírus ainda é capaz de se replicar e se espalhar de forma eficiente, infectando cerca de dois milhões de pessoas a cada ano. Este sucesso pode ser explicado em parte por vários fatores virais que enganam o sistema imunológico. Estes incluem quatro 'proteínas acessórias' - Vif, Nef, Vpr e Vpu - que ajudam o HIV a persistir em níveis elevados no corpo.
"Quando as células são infectadas pelo HIV, elas podem enviar sinais de alarme para as células saudáveis, dizendo-lhes para lutar contra patógenos virais e assim prevenir a propagação da infecção. No entanto, a proteína U (Vpu) é capaz de silenciar esses sinais", explica. co-autor Simon Langer, bolsista de pós-doutorado no SBP Medical Discovery Institute, anteriormente no Ulm University Medical Center.
"Já se sabia que o Vpu usa algumas técnicas para suprimir a resposta imune à infecção pelo HIV. Mas o acúmulo de pesquisas sugeriu que a proteína desempenha um papel maior inibindo a ativação de outras proteínas chamadas fatores de transcrição", acrescenta o co-autor Kristina. Hopfensperger, estudante de doutorado no Centro Médico da Universidade de Ulm. "Queríamos obter mais informações sobre os mecanismos usados ​​pela Vpu para conseguir isso."
A equipe analisou células humanas infectadas com clones de HIV-1 que produziam Vpu intacta ou defeituosa. Eles testaram os efeitos dessas variantes do HIV na resposta à infecção, liberação de sinais de alarme e produção de fatores antivirais pela célula.
Seus resultados revelaram primeiramente que o Vpu suprime a ativação de um fator de transcrição chamado NF-κB - um 'regulador mestre' de ativação imune em indivíduos infectados. Como resultado da diminuição da atividade do NF-κB, o Vpu reduziu a produção de vários fatores celulares que desempenham papéis-chave na resposta imune antiviral.
"De fato, vimos que mutantes do HIV sem Vpu desencadearam a liberação de uma quantidade maior de interferon, que é um importante sinal de alarme para células não infectadas", diz Christian Hammer, cientista da Genentech, sul de São Francisco, EUA. "Isso sugere que a proteína inibe a conversa entre as células do sistema imunológico durante a infecção pelo HIV".
"No geral, mostramos que o Vpu desempenha um papel muito mais amplo na supressão do sistema imunológico do que se acreditava, especialmente porque dificulta as respostas imunes ao NF-κB no nível transcricional", conclui o autor sênior Daniel Sauter, professor júnior da Universidade de São Paulo. Centro Médico da Universidade de Ulm.
"A NF-kB inativa pode manter o HIV em um estado latente que impede que as drogas atuais erradiquem o vírus. Nossas descobertas podem, portanto, informar abordagens terapêuticas com o objetivo de ativar o HIV dormente para a subsequente eliminação do vírus."

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-02/e-hps020519.php

domingo, 3 de fevereiro de 2019

Opções emergentes: médicos e defensores discutem avanços no tratamento e prevenção no horizonte

Por Warren Tong
@warrentong

As pessoas que vivem com o HIV podem viver vidas longas e saudáveis ​​com a atual terapia antirretroviral (ART). Ao tomar apenas uma pílula por dia, o HIV tornou-se para muitos uma condição crônica e administrável. No entanto, mesmo com esses medicamentos que salvam vidas, uma pílula por dia pode levar à fadiga da pílula e servir como um lembrete diário do HIV.

Na frente de prevenção, nossas opções nunca foram melhores. Atualmente, temos diariamente a PrEP oral (profilaxia pré-exposição), preservativos e U = U (indetectável é igual a não transmissível). Mas e se pudéssemos tornar a prevenção do HIV ainda mais acessível e mais fácil de tomar? Conversamos com alguns provedores e especialistas para ver o que está atualmente no horizonte para o tratamento e a prevenção do HIV.


INJETÁVEIS DE AÇÃO LONGA

Talvez a opção mais excitante e mais próxima de se tornar disponível para as pessoas que vivem com o HIV, os injetáveis ​​de longa ação sejam vistos como o futuro do tratamento e prevenção do HIV. Para muitos que vivem com o HIV, não ter que tomar comprimidos todos os dias seria libertador. Imagine ir ao consultório do médico uma vez a cada mês ou dois para uma injeção. Não mais comprimidos diários. Isso pode em breve ser uma realidade.

Atualmente, existem dois estudos de Fase 3 em andamento avaliando a segurança, eficácia e tolerabilidade da mudança do regime de pílula para o cabotegravir de ação prolongada (um inibidor da integrase) mais a rilpivirina de ação prolongada (um não-nucleotídeo).


"As coisas que estão mais longe nos testes são injetáveis ​​de ação prolongada, tanto para tratamento quanto para prevenção", disse Jared Baeten, MD, PhD , professor do Departamento de Saúde Global da Universidade de Washington . “É o mesmo produto - o cabotegravir está sendo testado para ambos. Para falar primeiro de um ponto de prevenção, ele oferece uma outra opção para a prevenção do HIV potencialmente eficaz. É claro que ainda está em testes, mas o que todo mundo precisa são mais escolhas para que possam escolher o que vai funcionar para eles. ”


QUÃO PERTO ESTAMOS DE TER INJETÁVEIS ​​DE AÇÃO PROLONGADA NO MERCADO?

Ambos os estudos de Fase 3 relataram recentemente resultados de não-inferioridade, mostrando que o regime injetável de duas drogas de ação prolongada não teve um desempenho pior do que um regime de três medicamentos orais padrão. O próximo passo seria submeter esses medicamentos à Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) para aprovação.

Ambos os testes atingiram essa margem de não-inferioridade, o que é realmente importante porque significa que eles provavelmente serão aprovados pela FDA", disse W. David Hardy, MD , Professor Adjunto de Medicina da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins na Divisão de Infectologia. Doenças

Os resultados atualizados desses dois estudos estão previstos na conferência do CROI em março. Se os dados forem bons e os medicamentos forem submetidos ao FDA para aprovação, poderemos ter injetáveis ​​de ação prolongada no mercado muito em breve.

"Por muitos e muitos anos, enquanto os estudos estavam sendo lentamente recrutados, sempre se falava" no futuro, no futuro ", mas agora o futuro está bem próximo", disse Hardy. "Eu acho que a boa notícia é que a realidade de pacientes que podem acessar antirretrovirais injetáveis ​​fora dos testes clínicos será provavelmente dentro do próximo ano, no final de 2019, eu diria."


MAS É PARA TODOS? OS PACIENTES REALMENTE ESCOLHERÃO UMA INJEÇÃO EM VEZ DE PÍLULAS?

"Eu acho que depende do paciente", disse Thanes Vanig, MD , um provedor de HIV de longa data com sede em Phoenix.

“Há alguns anos, quando conversei com pacientes, eles ficaram animados. Mas agora, quando eu falo com eles novamente - acho que você tem que diferenciar entre pessoas que tomaram remédios para o HIV por cerca de 20-25 anos - elas estão realmente animadas. Eu acho que eles têm fadiga de comprimidos. Eles não querem mais tomar comprimidos. Eu acho que para as gerações mais jovens, uma pílula é tão fácil de tomar. A maioria dos meus pacientes são HSH [homens que fazem sexo com homens] [e profissionais que trabalham]. Se eles viajam muito, pode ser um aborrecimento para eles entrarem para uma injeção.

"Provavelmente não será uma opção para todos", disse Daniel Lee, MD , Professor Clínico de Medicina da Owen Clinic da UC San Diego . “Eu acho que há certos desafios certamente com o injetável. Em primeiro lugar, as desvantagens dos medicamentos injetáveis ​​podem incluir possíveis efeitos colaterais - se é um medicamento de ação mais longa, então, teoricamente, os efeitos colaterais duram o tempo que a injeção demora ”.


Há também uma fase de lead-in antes que os pacientes possam iniciar o regime injetável. “Em termos de até levar as pessoas a agir por muito tempo”, disse Lee, “meu entendimento é que o plano é primeiro colocar as pessoas na mesma medicação, mas em forma oral para garantir que elas tolerem isso. Este período de introdução provavelmente durará um mês ou várias semanas antes de serem transferidos para a injeção de ação prolongada, apenas para documentar que há tolerabilidade e que não há efeitos colaterais. Estas podem ser barreiras para pessoas que nem sequer são aderentes durante a fase oral inicial”.

Enquanto a ideia de receber tratamento injetável uma vez a cada um ou dois meses parece ser fácil, pode haver problemas para alguns. O injetável de longa ação cabotegravir / rilpivirine seria na verdade duas injeções grandes, e pode haver problemas com o armazenamento, já que os medicamentos vêm em caixas grandes que podem precisar ser refrigeradas, de acordo com Vanig.

"Na verdade, quando eu digo aos pacientes que não é uma injeção - que na verdade são duas injeções grandes - elas ficam tipo, 'Oh my god'. Isso os lembra de Bicillin para a sífilis ”, disse Vanig.
E QUANTO À PREP INJETÁVEL DE AÇÃO PROLONGADA PARA PREVENÇÃO?

"A analogia que eu faço é contraceptivos", disse Baeten. “Uma mulher em busca de contracepção pode entrar no consultório do médico e receber uma série de opções - uma pílula que ela pode tomar todos os dias ou uma dose que ela pode tomar a cada poucos meses, ou talvez um implante que dure por um longo tempo. Tempo. Cada opção tem suas vantagens e desvantagens e efeitos colaterais. Algumas pessoas não querem algo que esteja dentro delas por um longo tempo, enquanto outras pessoas não se importarão. Cada pessoa tem que decidir por si mesma quais vantagens e desvantagens farão mais sentido para elas ”, explicou ele.


OS INJETÁVEIS ​​SOLUCIONAM PROBLEMAS DE ADESÃO?

"O outro lado da moeda é que, mesmo que uma pessoa tenha um medicamento de ação mais longa, como eles serão aderidos?", Perguntou Lee. “De repente eles estão apenas recebendo uma injeção de vez em quando - isso levará a mais não-adesão? Eu acho que essas são perguntas que não sabemos as respostas. O bom de ver as pessoas tão regularmente, seja a cada vários meses, é que podemos inferir que as coisas estão bem. Eu me pergunto se os medicamentos de ação prolongada afetarão a adesão das pessoas. Eles esquecerão que têm HIV? Isso pode levar a outros problemas no futuro. ”

“Mas, em última análise, acho que é uma ótima opção para muitas pessoas que têm fadiga de comprimidos. Eu acho que isso é meio que imenso para pessoas que são soropositivas há muito tempo ”, acrescentou.

“Só porque é um tiro não significa que os problemas de aderência sejam resolvidos. Isso é realmente importante ”, disse Baeten. “Ser efetivo a longo prazo, seja como tratamento ou prevenção, significa obter essa injeção e obtê-la repetidas vezes. Isso significa que o tiro tem que ser paciente, ou o local onde eles tiram a foto - a clínica, a farmácia - também precisa ser paciente. Caso contrário, você não vai resolver alguns dos grandes desafios de aderência, que estão voltando para uma clínica, querendo voltar e obter um reabastecimento ”.

Tornar a terapia injetável amiga do paciente é exatamente o que Hardy tem em mente. “O que poderia ser estabelecido - como fizeram as cadeias farmacêuticas nacionais nos EUA, como a CVS ou a Walgreens - é que, desde que alguém tenha uma receita na farmácia, eles poderiam ir a qualquer farmácia em todo o país para receber a injeção, Disse Hardy. Ser capaz de receber uma injeção em qualquer farmácia do país pode não resolver imediatamente os problemas de adesão, mas pode tornar a adesão muito mais fácil.

“Acho que uma das lições que aprendemos na terapia do HIV desde 1996 é que a adesão é tudo. Se você não tomar os remédios, não ficará indetectável ”, disse Hardy. “Tendo trabalhado em um centro aqui em DC, onde a maioria dos nossos pacientes é indetectável, mas cerca de 20% não são, 20% é um verdadeiro desafio. Se a responsabilidade de prescrever, obter e injetar a medicação for colocada no profissional de saúde e tirada do paciente, isso provavelmente funcionaria muito melhor ”.

Hardy explicou ainda: “Porque [para] profissionais de saúde, isso é assunto deles, é para isso que eles são treinados. Pacientes em muitas situações não são treinados para tomar pílulas. Muitas pessoas não gostam de tomar pílulas. As pessoas não gostam de lembrar de tomar comprimidos todos os dias. Se tudo o que você tinha a fazer era aparecer em uma clínica, ou até mesmo uma farmácia, uma vez a cada dois meses, entrar em uma sala privada, largar as calças, dar dois tiros, sair, isso faria do seropositivo uma história totalmente diferente . Eu acho que isso poderia realmente revolucionar a forma como a terapia é dada ”.


OS INJETÁVEIS ​​SÃO ALGO QUE OS PACIENTES PODEM EVENTUALMENTE ADMINISTRAR EM CASA?

"Bem, essa é certamente a esperança", disse Lee. “Eu confio que nossas empresas farmacêuticas estarão trabalhando em uma formulação que pode ser administrada por pacientes por conta própria. Eu acho que é o próximo Santo Graal, desenvolvendo uma medicação injetável que pode ser de menor volume para injetar e pode ser algo que pode ser auto-administrado. Leva tempo para desenvolver esse tipo de formulação, mas acho que é certamente viável. Parece que continuamos a avançar, por isso tenho boas esperanças ”.

“O volume [atual] das injeções é de 2 mL ou 3 mL. Um mL é de cerca de uma colher de chá, então os 2 mL são um pouco substanciais, então tentar injetar tanto na própria nádega pode ser problemático ”, explicou Hardy. “Embora as pessoas tenham feito injeções intramusculares continuamente antes, por exemplo, nos velhos tempos em que precisávamos usar muita testosterona para evitar que as pessoas desperdiçassem, muitos homens injetaram sua própria testosterona em casa ou tiveram um amigo faz isso. Isso pode ser feito em casa, mas acho que vai ter que ser algo que vai ser cuidadosamente gerenciado ”.


E QUANTO À JANELA DO PERDÃO, QUANDO UM TIRO ACABA E VOCÊ PRECISA DO PRÓXIMO?

"Ainda não é conhecido - nem para tratamento nem prevenção, porque as drogas ainda estão em estudos de pesquisa para descobrir isso", disse Baeten. “Definir isso será crítico. Você precisa saber qual será a sua janela de perdão. Isso leva tempo para descobrir e será descoberto.

Isso pode incluir o retorno às pílulas diárias se o paciente não puder ir à clínica para a próxima injeção.

Os injetáveis ​​de ação prolongada parecem muito promissores para o tratamento e a prevenção do HIV. Como Baeten aponta, apenas ter opções adicionais seria bem-vinda.

Não só os injetáveis ​​de ação prolongada seriam uma nova opção que poderia solucionar o cansaço da pílula, mas também ajudar a reduzir o estigma, porque as pessoas que vivem com o HIV não precisariam carregar frascos de comprimidos e receber discretamente suas vacinas uma vez a cada dois meses.


IMPLANTES

Implantáveis ​​com medicamentos para HIV de ação prolongada são outra opção emergente para tratamento e prevenção. Embora a pesquisa não seja tão abrangente quanto os injetáveis ​​de ação prolongada, os implantes poderiam oferecer outra opção de ação prolongada para pessoas que não querem tomar comprimidos todos os dias.

"Há uma pesquisa muito legal sendo feita em implantes de vários tipos, usando diferentes medicamentos e maneiras ligeiramente diferentes de fazer os implantes", disse Baeten. “Existem implantes que são colocados e removidos. Existem implantes nos quais as pessoas estão trabalhando e que podem ser dissolúveis. Estes são todos estudos muito, muito precoces agora - a maioria é antes de estudos em humanos -, mas todos eles sugerem que isso poderia ser viável. Então, isso me deixa muito animado. Há um segmento de pessoas por aí para quem um implante seria apenas o ingresso. ”

No entanto, com implantes, especialmente se eles não podem ser removidos ou são difíceis de remover, os efeitos colaterais podem ser uma preocupação.

“Temos implantáveis ​​para coisas como testosterona. Para o HIV, isso se torna um desafio em termos de possíveis efeitos colaterais. Eu acho que com qualquer tipo de implante, provavelmente seria semelhante ao injetável, no sentido de que pode haver um período experimental com os medicamentos envolvidos antes de implantá-lo, para garantir que não haja problemas de tolerância ”, disse Lee.


COMO SERIA UM IMPLANTÁVEL NA PRÁTICA?

Lee aponta para os atuais implantes de testosterona como exemplo. O implante iria para a direita sob a pele, talvez nas nádegas. O implante parece um pequeno palito de fósforo e é projetado para liberação lenta.

"Mas o problema com um implante é que você tem que removê-lo, para ser substituído pelo próximo implante", disse Lee. “O que eu não sei com agentes implantáveis ​​é quantos precisariam ser inseridos, e se você retirar o implante, meu palpite é que você não pode simplesmente colocar o novo no mesmo local. Você provavelmente precisará dessa área para se curar, então você precisaria colocá-la, digamos, na outra nádega. A chance de cicatrizes ou infecções pode ser um pouco maior. Mas os implantes também podem ser removidos se houver efeitos colaterais, então acho que os implantes talvez sejam um pouco melhores que os agentes injetáveis ​​”.

Outra ruga para implantes é quem faria o implante. Não é exatamente algo que os pacientes poderiam fazer em casa. Lee observa que um cirurgião ou especialista poderia colocar o implante, ou os provedores de HIV precisariam de treinamento para isso.

Como os injetáveis ​​de ação prolongada, os implantes de ação prolongada podem reduzir muito o estigma e normalizar ainda mais a vida com o HIV.


ANEL DAPIVIRINA

Em seguida, temos um anel vaginal para a prevenção do HIV. Os resultados do estudo HOPE mostraram que quando um anel foi usado a maior parte ou todo o tempo, a redução do risco de HIV foi de pelo menos 56%. “O anel de dapivirina é um agente da PrEP, por isso é a PrEP que é administrada de forma tópica”, explica Baeten. “É entregue na mucosa em vez de ser entregue em um tiro. Não é um implante porque é fácil de entrar e sair, por isso não vive permanentemente dentro do corpo. Atua como um microbicida porque sua ação principal está bem no local, no local da mucosa. Previne o HIV da mesma forma que essas outras coisas impedem o HIV, bloqueando o vírus logo no início, quando infectaria alguém ”.

“Os únicos produtos de PrEP que mostraram que podem reduzir o HIV até agora são a pílula Truvada [emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato] e o anel da dapivirina. Todo o resto está na fase de testes. O primeiro a sair do celeiro era a pílula, depois o anel da dapivirina. O anel da dapivirina mostrou que ele funciona; reduz o HIV. Neste momento, está em processo de ser avaliado por autoridades reguladoras, para validar que os dados estão certos e que o produto é eficaz para que possa se tornar parte do arsenal ”, disse Baeten.


POR QUE O ANEL DA DAPIVIRINA É EXCITANTE?

“Estou super empolgado com todas essas opções de PrEP e estou particularmente empolgado com o anel porque acho que ele preenche uma necessidade de prevenção que ainda não foi preenchida. É privado, é fácil de usar; também é fácil parar. É incrivelmente incrivelmente seguro. E incrivelmente seguro é realmente importante, especialmente para as mulheres. O anel libera muita droga na vagina, onde o HIV entra em contato - mas libera apenas uma quantidade muito pequena de droga no corpo. Por causa disso, é incrivelmente seguro ”, disse Baeten.

O anel também pode ser seguro se uma mulher engravidar. “Muitas mulheres pensam sobre a exposição de drogas a uma criança. O anel da dapivirina pode ser uma ótima opção para uma mulher que deseja algo particular que possa controlar ”, disse Baeten.


VACINAS

“Vacinas são a grande esperança do HIV, é claro”, disse Baeten. “Há algumas vacinas realmente interessantes sendo testadas agora que todos têm seus dedos cruzados, porque eles apontarão o caminho para o que pode se tornar uma vacina eficaz contra o HIV. A ciência que entra em vacinas é de primeira qualidade; Se há potencial para desenvolver uma vacina contra o HIV, as coisas que estão sendo desenvolvidas agora fizeram as coisas certas para onde esperamos encontrar algo que reduza o HIV ”.


COMO SERIA UMA VACINA EFICAZ?

“Muitas pessoas que trabalham com vacinas perceberam que o desenvolvimento de uma vacina vai ser muito difícil e, se uma vacina for encontrada, não será uma vacina 100% perfeita. Acho que todos ficariam felizes se encontrassem uma vacina que reduzisse o risco de contrair HIV em 50%. Isso vai exigir realmente reformular e repensar como vemos uma vacina. Porque quando a maioria das pessoas pensa em uma vacina, elas imaginam que ela funciona entre 99 e 100%. Algo que funciona 50% é diferente - especialmente algo que funcione 50%, que também pode exigir três, quatro, cinco tiros para trabalhar plenamente - que é o que todas as vacinas contra o HIV que estão sendo testadas agora exigem ”, disse Baeten.

Um candidato que está na pesquisa da Fase 2b é a vacina Ad26. O estudo, chamado APPROACH, mostra muita promessa em participantes humanos. Outra vacina candidata atualmente em um estudo de eficácia é uma modificação da vacina ALVAC. Esta foi a primeira vacina candidata a mostrar eficácia moderada no histórico estudo RV144 em 2009.

"Os resultados ainda estão a três ou quatro anos para ambos, e o caminho para o licenciamento não está totalmente claro, mas é bastante promissor ter essas duas abordagens em testes simultâneos em estágio final", disse Mitchell Warren , diretor executivo da AVAC . advocacia global de prevenção do HIV e rede de políticas. “Além disso, há vários candidatos da próxima geração em estágios iniciais de desenvolvimento.”


UMA VACINA PODERIA LEVAR A UMA CURA?

"Eu acho que a cura será sob a forma de uma vacina, em termos de obter o sistema imunológico envolvido em cuidar do próprio vírus", disse Lee. “Eu não acho que vai ser um medicamento porque, obviamente, com pílulas e medicamentos, você não pode levar a medicação para chegar a todos os lugares. Nós sempre acabamos com toxicidade como resultado. O sistema imunológico é a única coisa que pode chegar a todos os lugares. Então, eu acho que a cura vai ter que vir de uma vacina de algum tipo ”.


ANTICORPOS

Talvez a área da ciência de prevenção que evoluiu mais rapidamente esteja em anticorpos amplamente neutralizantes (bNabs). "Embora tenhamos algumas vacinas candidatas e alguns anti-retrovirais para a prevenção, temos dezenas de anticorpos recém-descobertos", disse Warren.

“O anticorpo VRC01 está atualmente em grandes ensaios de eficácia - usando uma infusão a cada dois meses. Embora a infusão não seja uma estratégia de saúde pública viável, os testes são uma prova de conceito para ver se o anticorpo pode reduzir o risco de transmissão. Se for possível, o campo está preparado para se concentrar nos três próximos passos prioritários - como fabricar anticorpos para que possam ser injetados, não infundidos; como aumentar a durabilidade para que as injeções pudessem se mover a cada seis ou 12 meses, em vez de a cada dois meses; e quais anticorpos combinar, pois agora está cada vez mais claro que precisaríamos de dois a três anticorpos, assim como a terapia anti-retroviral requer uma combinação ”, explicou Warren.


E QUANTO AOS ANTICORPOS PARA TRATAMENTO?

Nós temos um anticorpo monoclonal já aprovado para o tratamento do HIV. Trogarzo (ibalizumab) é um novo medicamento para pessoas altamente resistentes à terapia anti-retroviral atual.

É uma ótima nova opção para pacientes que precisam de terapia de resgate ”, disse Lee. “No entanto, Trogarzo precisa ser administrado a cada duas semanas por infusão intravenosa. Ao mesmo tempo, os pacientes ainda precisariam tomar comprimidos todos os dias.

“Acabei de escrever minha primeira receita há alguns dias. É relativamente novo em termos de não ter tido essa experiência ainda. Alguns dos desafios são que requer uma infusão e espaço para fazer a infusão, por isso estamos no processo de tentar descobrir se uma enfermeira pode ir para o paciente, mas também há questões de cobertura de seguro. "

Infusão requer uma enfermeira para administrar, o que significa ter treinamento suficiente para fazer o procedimento. A infusão também requer espaço dedicado para que um IV seja inserido e executado por pelo menos 30 minutos. Isso pode ser um problema, especialmente em clínicas menores ou clínicas com falta de espaço.

"No entanto, os estudos sugerem que Trogarzo é muito bom para as pessoas que precisam, e nós temos algumas pessoas em nossa clínica que necessitam dele - para quem muitos, se não todos os medicamentos HIV disponíveis atualmente falharam", disse Lee . “E embora não seja para monoterapia [é usado em combinação com outros agentes ativos ou parcialmente ativos], os resultados parecem muito bons. Então, acho que sentimos que isso realmente fará com que as pessoas sejam mais bem controladas e, para algumas pessoas, pode certamente fazê-las indetectáveis. Mas estou ansioso para ter um pouco mais de experiência com isso. ”


OS FUTUROS ANTICORPOS PODERIAM SER UMA OPÇÃO DE PRIMEIRA LINHA? AS PESSOAS QUEREM FAZER INFUSÕES EM VEZ DE TOMAR COMPRIMIDOS?

"Essa é uma questão interessante", disse Lee. “Eu acho que para o tratamento de primeira linha, pode ser um pouco cedo só porque requer uma infusão. Não tenho certeza de que ainda estamos lá. Há custos adicionais que vêm com infusões que tornam mais complicado em termos de obter as diretrizes para recomendar uma infusão inicial. Eu acho que a única maneira que isso muda é se esses anticorpos monoclonais de alguma forma puderem mudar o curso da infecção pelo HIV, fazendo isso logo no início. ”


DOUCHE RECTAL

Outra opção que pode ser útil é um ducha de PrEP retal, que poderia ser usado como um produto sob demanda. Para aqueles que já podem usar um ducha anal para limpeza antes do sexo, um que também contenha um agente de PrEP também pode ajudar a proteger contra o HIV.

“Logo antes do sexo, algumas horas ou alguns momentos antes, porque o sexo nem sempre é planejado e algumas pessoas não querem pensar em outra opção de prevenção. Eles não querem pensar nisso todos os dias ou não querem marcar consultas na clínica, mas querem algo que esteja lá quando precisarem ”, disse Baeten.

A pesquisa para isso ainda está em um estágio muito inicial, mas poderia oferecer outra opção.

Da mesma forma, outra opção poderia ser uma PrEP que é inserida anal ou vaginalmente para liberar imediatamente os medicamentos para HIV.

“Essa é a próxima fronteira também. E há uma ciência realmente boa que está se movendo para as pessoas que estão testando essas opções também. E acho que isso também preenche uma grande necessidade ”, disse Baeten.


REGIMES DE DUAS DROGAS

Talvez uma opção oculta do futuro que já está aqui seja um regime de duas drogas. Regimes de três drogas têm sido o padrão ouro do tratamento do HIV há décadas. E na última década, um regime de comprimido único contendo três drogas tem sido a norma. Mas duas drogas poderiam ser melhores que três?

Juluca (dolutegravir / rilpivirine) é um regime de HIV com duas drogas, aprovado para terapia de manutenção. Isso significa que, uma vez que uma pessoa tenha atingido uma carga viral indetectável usando um regime de três drogas, ela pode mudar para o Juluca. A idéia é que, se você puder manter uma carga viral indetectável com um esquema de duas drogas, teoricamente você poderia reduzir o custo dos medicamentos e talvez reduzir as potenciais toxicidades.

O dolutegravir / lamivudina (DTG / 3TC) é outro regime de duas drogas que está sendo estudado para o tratamento do HIV. Em dois estudos de Fase 3, descobriu-se que o DTG / 3TC não era inferior a um regime padrão de três fármacos. O regime de comprimido único, duas drogas foi submetido à FDA para aprovação em outubro de 2018.

O regime injetável de cabotegravir / rilpivirine mencionado acima também será um regime de duas drogas, então talvez regimes de duas drogas sejam a nova norma no futuro.


CONCLUSÃO

Como você pode ver, há muitas novas opções emergentes para tratamento e prevenção do HIV. Alguns estão muito mais perto de serem aprovados do que outros, mas todos têm potencial para fornecer mais opções para todos. Para muitos, a terapia injetável de ação prolongada pode ser a mudança bem-vinda pela qual eles estão esperando. Para outros, um implante de ação prolongada pode ser mais atraente. E para outros ainda, tomar pílulas pode continuar a ser o que funciona melhor para elas. Até que haja uma cura ou vacina, continuamos a combater o HIV de todas as formas possíveis.


Warren Tong é jornalista independente de saúde e ciência, com extenso histórico sobre HIV e hepatite C.

https://www.positivelyaware.com/articles/emerging-options
CB


sábado, 2 de fevereiro de 2019

Dois novos tipos de terapia celular poderiam visar as células do reservatório e parar permanentemente a infecção pelo HIV

Gus Cairns
Publicado em: 31 de janeiro de 2019

Dois estudos publicados no mês passado descreveram novas abordagens promissoras que poderiam impedir as células infectantes do HIV. Eles podem eliminar ou suprimir permanentemente a atividade das células chamadas de 'reservatório', que são a fonte de novos vírus em pessoas retiradas da terapia anti-retroviral (TAR), e são a razão pela qual a infecção pelo HIV é vitalícia. A primeira classe de drogas elimina as células do "combustível" que elas precisam para produzir o HIV, enquanto a segunda elimina permanentemente a centelha que acende esse combustível, por assim dizer.

Uma equipe do Institut Pasteur, em Paris, descobriu que a vulnerabilidade das células T à infecção era criticamente dependente da rapidez com que elas estão metabolizando - o quão alta é a demanda de energia e a velocidade com que estão transformando combustíveis como glicose em energia. Descobriu-se que as células com alto consumo de energia são muito mais vulneráveis ​​à infecção e que, embora a velocidade do metabolismo se correlacionasse com o tipo de célula T, era um tipo independente de vulnerabilidade ao HIV que poderia ser alvo de uma infecção. nova classe de drogas.
Ao desacelerar o metabolismo das células, alimentando-as com uma forma inativa de glicose “fictícia” chamada 2-DG, elas foram capazes de matar seletivamente células infectadas pelo HIV no laboratório, mesmo aquelas que não estão produzindo ativamente o HIV. Uma vantagem do 2-DG é que ele pode ser produzido a baixo custo e já está sob investigação em câncer, como forma de "inativar" células tumorais de energia.
No outro estudo, uma equipe da Universidade de Pittsburgh examinou uma série de compostos que interferem no processo genético que faz com que as células se tornem ativas - o que significa, no caso das células reservatórias do HIV, que elas começam a produzir vírus novamente. Se a ativação celular, mesmo fora da TARV, pudesse ser prevenida, então isso proporcionaria remissão a longo prazo da infecção pelo HIV - uma chamada cura funcional.
Essa estratégia de cura potencial tem sido chamada de "bloqueio e bloqueio" pelos pesquisadores, pois depende da supressão das células do reservatório do HIV, em oposição a "chutar e matar", que é baseado em ativá-las. O primeiro composto capaz de fazer isso, chamado dCA, foi encontrado em experimentos com camundongos em 2015 . A equipe de Pittsburgh selecionou uma série de outros compostos para atividades similares e encontrou um, PF-3758309, que estava ativo em doses muito baixas. A próxima parte da pesquisa examinará se os efeitos supressores das células do reservatório persistem. O PF-3758309 também está sendo investigado como uma terapia contra o câncer.

O HIV infecta as células que queimam as mais brilhantes

Sabe-se há muitos anos que as células T são mais ativadas , o que significa que elas exibem marcadores em sua superfície, como CD38, que mostram como são reativas às infecções, e mais diferenciadas , o que significa que exibem marcadores como CD45RA, indicando que desenvolveram habilidades especializadas em matar células, são muito mais propensas a serem infectadas pelo HIV do que as células quiescentes e indiferenciadas.
A Dra. Asier Sáez-Cirión, do Instituto Pasteur, descobriu que a vulnerabilidade das células à infecção pelo HIV também depende das exigências metabólicas (energia) das células; em particular, quão rápido eles queimam glicose. Sua equipe fez uma série de experimentos que mostraram que, em geral, as células mais ativadas e diferenciadas também queimam a glicose mais rápido, o que é esperado, já que estão fazendo mais trabalho.
Eles pegaram as células T e conseguiram infectar 12% delas no laboratório. As células mais diferenciadas, células T-efetoras de memória, foram as mais propensas à infecção, com 20% infectadas.
Mas, mais importante, 0,9% das células menos ativas e diferenciadas, as células T-ingênuas, também estavam infectadas. A única coisa que distinguia essas células de baixa ativação, mas infectadas, era que elas tinham demandas de energia excepcionalmente altas para as células de seu tipo.
Um aspecto interessante do papel do metabolismo da glicose na infecção pelo HIV é que ele parece sustentar a replicação em andamento, ao invés da primeira infecção. Para que a infecção pelo HIV aconteça, as células precisam expressar em suas superfícies as moléculas receptoras CD4 e CCR5, que estão presentes em maior densidade em células mais diferenciadas. Mas, para que a infecção contínua e produtiva seja mantida, a célula também precisa manter a glicose em alta velocidade, e a produção viral atingiu o pico dessas células cerca de três a cinco dias após a infecção inicial, e não imediatamente. Portanto, as drogas que interferem no metabolismo da glicose podem atuar em um estágio diferente da linha do tempo viral do que os inibidores de entrada.
Os cientistas, portanto, cultivaram células infectadas com várias drogas que inibiam o metabolismo da glicose. Tais drogas podem representar uma ameaça significativa de toxicidade, pois interferem em um dos processos biológicos mais básicos e universais.
No entanto, eles descobriram que uma versão alterada de glicose, 2-deoxiglicose ou 2-DG, "diminuiu a infecção por HIV de células T CD4 com toxicidade celular mínima". Esta molécula se parece com glicose para receptores celulares, mas não pode ser "rachada" para liberar energia da maneira que a glicose regular pode. Seu efeito específico foi reduzir a capacidade da maquinaria celular de produzir componentes virais. Curiosamente, o 2-DG trabalhou retrospectivamente - interrompeu a replicação viral nas células mesmo se elas tivessem sido infectadas oito horas antes, e o fez tão eficientemente que efetivamente reverteu potenciais novas infecções.
Se o HIV conseguir infectar células com baixa atividade e diferenciação, é mais provável que elas se transformem em células "reservatórias" quiescentes que são fontes potenciais de futuras ondas de vírus, em vez de células que atualmente produzem muitas partículas virais. É importante ressaltar que o 2-DG reduziu o número de células do reservatório e as produtivas ativamente.
O 2-DG foi consideravelmente menos tóxico do que outros supressores metabólicos experimentados pelos pesquisadores. Isso parece ter ocorrido porque, embora tenha causado uma "fome de glicose" que matou as células T, era mais provável que elas matassem as células infectadas pelo HIV do que as células não infectadas, provavelmente porque suas necessidades energéticas são maiores.
A equipe do Dr. Sáez-Cirión não experimentou apenas células infectadas no laboratório; eles também pegaram células T de seis pessoas com HIV em TAR, adicionaram um produto químico de ativação celular, e então adicionaram 2-DG. O análogo da glicose impediu as células T de reativar e produzir novos vírus.
Esses experimentos são investigações pré-clínicas em estágio inicial, e muitas etapas serão necessárias para descobrir se a utilização de inibidores metabólicos é segura. Mas eles descobriram uma nova vulnerabilidade do HIV a uma classe de moléculas que já foi investigada na terapia do câncer e são simples, fáceis de fazer. O fato de eles trabalharem em máquinas celulares em vez de virais sugere que a resistência viral pode não ser um problema, e eles podem ter o potencial de serem usados ​​como agentes que poderiam preferencialmente matar as células reservadas infectadas pelo HIV.

Suprimindo a faísca que reacende as células

A idéia de suprimir permanentemente a atividade das células reservatórias como forma de curar funcionalmente o HIV tem sido chamada de "bloquear e bloquear", para distingui-la da estratégia oposta de "chutar e matar", que teorizava que se as células reservatórias pudessem ser induzidas a sair de esconder e começar a produzir vírus, o sistema imunológico ou drogas que matam as células poderiam preferencialmente matá-los e reduzir o tamanho do reservatório. "Chute e mate" produziu resultados bastante decepcionantes até agora; enquanto algumas drogas certamente inverteram a latência (isto é, "acordaram" as células do reservatório), o reservatório não encolheu na maioria das experiências.
A manutenção permanente da latência ("bloqueio e bloqueio") foi inicialmente vista como uma estratégia de cura menos viável, já que se pensava que os supressores de latência teriam que ser tomados ao longo da vida; eles seriam apenas outra classe de arte.
Houve um interesse considerável, portanto, em um relatório em 2015 que uma droga chamada didehydro-cortistatina A (dCA) não só impedia a reativação das células do reservatório, mas parecia exercer uma influência contínua, mantendo a latência celular, apesar da presença de substâncias estimulantes, por meses após foi retirado. Foi teorizado que o dCA causou uma mudança permanente na forma da cromatina, o DNA empacotado que ocupa o núcleo de cada célula e contém os genes, bloqueando assim as células do reservatório em estase.
Moléculas que param genes sendo expressos são conhecidas como inibidores de quinase. O Dr. Benni Vargas, da Universidade de Pittsburgh, investigou outros 418 inibidores de quinase, para descobrir se eles também poderiam forçar as células a manter a latência, mesmo na presença de drogas reativas. Esses produtos químicos incluíam prostratina e panobinostat, ambos usados ​​em experimentos de 'chute e mata'.
Eles encontraram quatro substâncias que bloquearam a atividade de quatro diferentes tipos de drogas reativas. A mais potente delas era uma molécula chamada PF-3758309, um inibidor de uma proteína chamada PAK-1 que desempenha uma variedade de papéis na formação dos componentes internos e na operação das células. Ele bloqueou completamente a atividade de reversão de latência de drogas como o panobinostat em uma concentração 3300 vezes menor do que uma dose tóxica.
A equipe do Dr. Vargas agora está investigando PF-3758309 e moléculas semelhantes para ver se algum desses compostos levará o HIV-1 a uma latência profunda, semelhante ao que é observado com d-CA, provando uma abordagem única para identificar uma cura funcional para o HIV. ”

http://www.aidsmap.com/page/3427071/