sexta-feira, 6 de outubro de 2017

Nova abordagem para a AIDS: bloquear o HIV nas células do reservatório, para morrer através da apoptose

2 de outubro de 2017
Fonte:Universidade de Kumamoto

Com a supressão bem-sucedida do vírus da AIDS (HIV) através de medicação, o foco se volta para a erradicação. Os pesquisadores desenvolveram um novo composto que é fundamental para a destruição do HIV. Quando o composto é introduzido em células infectadas, o genoma viral é suprimido, limitando-o dentro das células hospedeiras. A célula então morre naturalmente através da apoptose. Espera-se que este tratamento conduza à recuperação completa da AIDS no futuro próximo.

Nos últimos anos, a terapia multi-fármaco tornou possível suprimir a multiplicação do HIV no corpo quando tomado corretamente. Este método, no entanto, não pode remover as partículas de vírus do reservatório de HIV latente - partículas de vírus não replicantes que permanecem dormentes nas células do corpo. Assim que a administração do fármaco for interrompida, a carga viral aumentará novamente no corpo. A remoção do reservatório viral é atualmente o objetivo principal na pesquisa sobre AIDS.
A abordagem "kick and kill", que foi desenvolvida há vários anos, é uma estratégia para matar células do reservatório. Esta técnica usa um fármaco que visa as células do reservatório e ativa o vírus, o que permite ao sistema imunológico encontrar essas células usando o vírus ativado como marco. Embora esta abordagem tenha sido clinicamente testada, ainda existe o problema de não poder desativar eficientemente o vírus após a ativação bem-sucedida.
Os pesquisadores da Universidade de Kumamoto desenvolveram uma nova abordagem que eles chamam de "Lock-in e apoptose"Primeiro, eles sintetizaram o composto L-HIPPO, que se liga fortemente à proteína Pro55Gag do HIV e suprime o surgimento viral. Quando L-HIPPO foi adicionado a células infectadas com vírus através de um transportador chamado α-CDE, o vírus ficou confinado dentro da célula e a célula morreria por apoptose natural.
"Infelizmente, esta abordagem não está disponível imediatamente para pessoas infectadas com HIV", disse o professor associado Mikako Fujita, da Universidade de Kumamoto, um dos líderes do estudo. "Primeiro, temos que melhorar as drogas que ativam o vírus e combiná-los com o L-HIPPO para direcionar eficientemente o reservatório viral. Isso seria um grande passo para uma recuperação completa do HIV. Acreditamos que nossa pesquisa ajudará completamente erradicar a AIDS ".

https://www.sciencedaily.com/releases/2017/10/171002093415.htm

CB

quinta-feira, 28 de setembro de 2017

O ABX464 da ABIVAX Reduz o Reservatório de HIV no Sangue em Ensaio clínico de Segunda Fase 2a

28 de setembro de 2017 01:30 AM Eastern Daylight Time

ABX464 primeiro candidato a drogas para mostrar uma redução estatisticamente significante (p <0,01) no reservatório viral do HIV


ABIVAX (Paris: ABVX), uma inovadora empresa de biotecnologia visando o sistema imunológico para eliminar doenças virais usando sua plataforma tecnológica única, anunciou hoje resultados de primeira linha da primeira coorte de seu ensaio de Fase 2a, ABX464 -005, demonstrando que o ABX464 reduziu significativamente o reservatório viral do HIV no sangue em pacientes com HIV. Os dados confirmam e ampliam a redução do reservatório de HIV pelo ABX464 visto no teste anterior de fase 2a da ABIVAX, ABX464-004.
"Esses novos dados do estudo ABX464-005 são muito emocionantes e sugerem que o ABX464 poderia desempenhar um papel crítico nas estratégias de cura ou erradicação do HIV", disse Ian McGowan, professor de medicina na Divisão de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição da Universidade de Pittsburgh Escola de Medicina e co-autor do protocolo de estudo. "ABIVAX relatou dados da primeira coorte após o tratamento por 28 dias. A segunda coorte, em que os pacientes serão tratados por três meses, recentemente iniciou o recrutamento de pacientes e começará a reportar os dados no próximo anoOs dados a mais longo prazo proporcionam uma melhor compreensão do potencial do ABX464 para induzir definitivamente uma remissão viral sustentada. "
Na primeira coorte, 11 pacientes com infecção pelo HIV receberam 150mg de ABX464 por 28 dias além do tratamento anti-retroviral. As amostras de sangue e as biópsias retais foram coletadas em intervalos de tempo pré-especificados, permitindo a quantificação das alterações no reservatório viral e na inflamação mucosa ao longo do tempo.
Dois pacientes interromperam o estudo devido a eventos adversos de grau 1/2, que resolveram no máximo 6 dias após a interrupção da ABX464.
Nove pacientes da primeira coorte completaram o estudo. Oito desses nove pacientes mostraram uma diminuição entre o dia 0 eo dia 28 no DNA do HIV em células T CD4 + de sangue periférico. A mediana para os nove pacientes diminuiu de 191 cópias / milhões de células T CD4 + para 116 cópias / milhões de células T CD4 +, resultando em uma diminuição estatisticamente significante (p <0,01) no DNA do HIV em células T de sangue periférico CD4 +. Devido à baixa qualidade e à quantidade de células isoladas das biópsias retais, não foram obtidos dados de DNA de HIV confiáveis ​​desse tecido para esta coorte.
O Dr. Jean-Marc Steens, MD, diretor médico da ABIVAX, comentou: "Seguindo os dados da ABX464-004 mostrando a primeira evidência de que ABX464 poderia reduzir o reservatório de HIV no sangue, a confirmação em ABX464-005, realizada em um laboratório diferente, é uma importante validação do potencial para ABX464 levar a uma cura funcional Este ensaio sensível nos permitiu não só confirmar que ABX464 reduziu o reservatório de HIV no sangue, mas também para mostrar que o efeito é mais robusto do que o observado anteriormente. Nesta primeira coorte, as biópsias retais não produziram DNA suficiente de HIV para fazer uma avaliação do reservatório viral. Para a segunda coorte em curso, fizemos alterações nos procedimentos para garantir que o DNA viral de alta qualidade esteja disponível para a geração dos dados apropriados ".
A segunda coorte de 12 pacientes receberá 50mg de ABX464 por três meses além do tratamento anti-retroviral. Semelhante à primeira coorte, os pacientes serão submetidos a biópsias retais em intervalos pré-especificados para quantificar a mudança na carga viral e nível de inflamação durante o período de três meses. O primeiro paciente da segunda coorte foi administrado no Hospital Universitário Germans Trias i Pujol , Badalona, ​​em Barcelona, ​​Espanha. Os resultados iniciais da segunda coorte são esperados no segundo trimestre de 2018.
Os resultados deste estudo estão sendo submetidos a grandes conferências internacionais sobre HIV.
"Antes de recebermos esses dados, tivemos uma tendência excitante, agora temos evidências sólidas para a redução do reservatório de HIV no sangue", disse o Prof. Hartmut Ehrlich, MD, CEO da ABIVAX. "As novas descobertas do estudo ABVX-005 afirmam o nosso compromisso e aprofundamos a responsabilidade que temos com todos os pacientes com HIV e com a comunidade do HIV na condução deste composto exclusivo, o mais rápido possível" , acrescentou "Claramente, são necessárias mais pesquisas e evidências clínicas para alcançar nosso objetivo de remissão viral sustentada, e vamos fortalecer o desenvolvimento da ABX464 expandindo nosso programa clínico".
http://www.businesswire.com/news/home/20170927006411/en/ABIVAX%E2%80%99s-ABX464-Reduces-HIV-Reservoir-Blood-Phase
CB


quinta-feira, 21 de setembro de 2017

Estudos Sugerem que a Terapia com Anticorpos Terá Paralelos com o Tratamento Medicamentoso

por  Correspondente norte-americano, MedPage Today

sexta-feira, 18 de agosto de 2017

O Dr. Carl June Junta as Pesquisas Sobre HIV e Câncer para Promover a Cura para Ambos

 17 de agosto de 2017





O pioneiro da célula T de CAR e um colega de transplante de medula óssea juntos na conferência de cura do HIV


O pesquisador da imunoterapia da Universidade da Pensilvânia, Carl June, que liderou o desenvolvimento de uma terapia experimental para leucemia avançada da infância que se espera que se torne a primeira terapia com células T de CAR para ganhar a aprovação da US Food and Drug Administration, fará a conversa principal hoje na Conferência sobre terapia celular e genética para cura do HIV no centro de pesquisa de câncer Fred Hutchinson. June era um colega de oncologia de Fred Hutch estudando transplante de medula óssea de 1983 a 1986. Depois, ele passou os 10 anos seguintes como investigador do HIV em um laboratório financiado pela Marinha antes de voltar a estudar câncer.

Hoje diretor do Centro de Imunoterapia de Implantes Celulares na Perelman School of Medicine e co-diretor do Parker Institute for Cancer Immunotherapy , June esteve entre um punhado de cientistas em todo o mundo, incluindo aqui em Fred Hutch , trabalhando para desenvolver o CAR-T Terapias para câncer. Estas terapias ainda-experimentais reproduzem geneticamente as próprias células T de um paciente - um tipo de célula imune que busca e destrói células anormais ou infectadas - com receptores sintéticos chamados receptores de antígenos quiméricos, ou CARs, para matar câncer.
Em uma entrevista telefônica na semana passada da Filadélfia, June chamou seus anos no Hutch de "um tempo transformador" em sua carreira.
"Comecei a pesquisar lá e continuo até hoje - um fascínio pelas células T e sua biologia", disse ele.
June atribui seu sucesso não apenas ao fascínio precoce das células T, mas também à polinização cruzada oferecida por uma carreira que abrange o HIV e o câncer. Ele aplicou o que aprendeu nos primeiros estudos de terapias de células T no HIV para câncer e ainda gasta em média um dia por semana na pesquisa sobre HIV.
É essa sinergia - entre pesquisadores de câncer e pesquisadores de doenças infecciosas - que o excita sobre o novo papel que assumiu como membro do Conselho Consultivo Científico para a errota do HIV , que está hospedando a conferência desta semana. Conduzido pelo transplante de células-tronco e especialista em terapia genética Dr. Hans-Peter Kiem e virologista Dr. Keith Jerome , derrota HIV é um grupo de pesquisa público-privado baseado em federal, financiado por Fred Hutch, focado no desenvolvimento de imunoterapia e curas de terapia celular para o HIV . June participou de sua primeira reunião do conselho consultivo do HIV, quarta-feira, antes da conferência lançada hoje.
"Carl é único em muitos aspectos", disse Kiem, que trabalhou com June em pesquisas sobre cura do HIV. "Ele é um pioneiro no trabalho de células T CAR. Ele tirou esse vasto conhecimento do transplante de medula óssea e moveu-o para terapias de células T para HIV e câncer. Além disso, com todos os papéis tremendamente importantes e seminais que ele publicou, ele é uma pessoa tão maravilhosa e humilde ".


Lugar certo, hora certa


June era um jovem médico da Marinha quando chegou no campus de Fred Hutch em 1983. Ele já se apaixonou por pesquisas depois de passar seu último ano de faculdade de medicina em um laboratório da Organização Mundial de Saúde em Genebra, estudando malária. Durante o período da Guerra Fria, a Marinha estava interessada em transplante de medula óssea como tratamento para vítimas de radiação. Então eles enviaram June para aprender com o mestre - Fred Hutch's  Dr. E. Donnall Thomas , que foi pioneiro no desenvolvimento do transplante de medula óssea.
Na Hutch, June trabalhou sob o Dr. John Hansen e com o Dr. Paul Martin - a quem ele acredita, ensinando-lhe as habilidades mais necessárias, como escrever um artigo científico. Seus dois mentores forneceram, ele disse, "um ambiente maravilhoso" para aprender sobre imunologia.

Martin e Hansen identificaram uma certa proteína imune que poderia se ligar às células T e alteradas no laboratório. Este achado crucial mostrou que certas moléculas poderiam mudar a forma como as células T se comportam - um passo essencial para as abordagens modernas da imunoterapia celular. June começou a desenvolver métodos para a multiplicação de células T no laboratório usando essa proteína imune. Em uma entrevista anterior, ele descreveu o período no laboratório de Martin e Hansen como "estar no lugar certo no momento certo".
Então, é claro, havia Thomas, líder e fundador do grupo de pesquisa de transplantes. June lembrou o que era participar de reuniões com o pesquisador pioneiro para discutir a gestão de vários casos desafiadores.
"Ele estava intimamente envolvido, mas as decisões foram tomadas por consenso", disse ele. "Ele liderou. Ele era um líder muito bom. Ele usou o cérebro de todos ".
June também tem memórias de admiração da esposa de Thomas e parceira de pesquisa ao longo da vida, a "mãe do transplante de medula óssea", Dottie Thomas .
"Eu posso me lembrar de um artigo em que escrevi que [Don] estava", disse ele. "Dottie verificou todas as referências. E isso foi antes de termos tido pesquisas por computador. Ela tinha suas costas. Ele e Dottie eram uma equipe incrível ".


"O sistema imune importava no câncer"


Nos primeiros dias do transplante de medula óssea, os cientistas ainda não entenderam completamente o papel fundamental desempenhado pelo sistema imunológico: as células-tronco do doador não estavam apenas substituindo o sistema imunológico do paciente com leucemia ou linfoma após terem sido destruídas por quimioterapia e radiação. Realmente contribuindo para a cura.
"O transplante de medula óssea que Don [Thomas] e Rainer Storb e outros fizeram foi inicialmente pensado para funcionar por quimioterapia super-letal", disse June.
A percepção de que o próprio sistema imunológico transplantado desempenhou um papel na cura do câncer veio de " um estudo incrível feito no Hutch ", disse June, liderado pelo Dr. Paul Weiden com Thomas, Storb e outros. Comparou os resultados em pacientes com leucemia cujos dadores tinham sido gêmeos idênticos a aqueles cujos doadores haviam sido irmãos regulares. No começo, os gêmeos idênticos foram considerados doadores ideais, porque seus sistemas imunológicos coincidiriam exatamente com o do paciente, evitando a doença do enxerto ou do hospedeiro, ou GVHD - uma condição séria, muitas vezes fatal, em que o sistema imunológico recém-doado ataca o paciente O corpo como "estrangeiro". Mas em dois estudos fundamentais publicados no final da década de 1970 e no início dos anos 80, Weiden e outros mostraram que os pacientes com dadores não idênticos que desenvolveram GVHD apresentaram taxas mais baixas de retorno do câncer, sugerindo um "enxerto". Efeito "leucemia".
"Isso levou à conclusão que manteve até hoje que era basicamente uma resposta imune - imunoterapia administrada pelo transplante - que curou os pacientes que tinham leucemia [difícil de tratar]", disse June. "Foi o primeiro dado humano que o sistema imune importava no câncer".
Grande parte da pesquisa que se seguiu focou em como obter o melhor efeito de enxerto vs. leucemia enquanto limitava o GVHD. Mas também disso surgiu a idéia de tomar células T dos próprios pacientes, em vez de doadores e ajustá-los para combater o câncer - as chamadas terapias de células T adotivas.
"Estudos da imunologia da terapia adotiva com células T começaram em modelos de ratos com câncer", disse June. "[Drs.] Mac Cheever e Phil Greenberg fizeram aqueles no Fred Hutch".


Do câncer ao HIV e de volta


Depois de seu tempo em Fred Hutch, June abriu seu próprio laboratório em 1986 no Naval Medical Research Institute em Bethesda, Maryland. Como a Marinha financia pesquisas sobre acidentes de trabalho e doenças infecciosas, mas não câncer, ele continuou a fazer pesquisas básicas sobre células T, mas enfocou seus esforços no HIV.
Conduzindo sua pesquisa passada de Hutch e trabalhando com o pesquisador pós-doutorado, agora colega de laboratório Dr. Bruce Levine, ele aperfeiçoou um método para a multiplicação de células T fora do corpo que é amplamente utilizado hoje. Eles infundiram células T cultivadas em laboratório de volta em um pequeno número de pacientes com HIV / AIDS de estágio tardio cujas células T tinham sido devastadas por suas infecções, mostrando que poderia ser feito de forma segura e que aumentava a função imune esgotada dos pacientes.
Ele e seu laboratório também colaboraram em estudos usando o próprio vírus do HIV - despojado de sua capacidade de causar doenças - como um vetor ou ferramenta, para modificar geneticamente as células T para que elas atacassem células infectadas pelo HIV. Ele conduziu os primeiros ensaios humanos usando células CAR T em pessoas com HIV. Novamente, eles mostraram que a abordagem era segura, viável e capaz de melhorar a função imune dos pacientes. 
Uma tragédia pessoal trouxe June de volta à pesquisa do câncer com uma nova urgência: no final de 1995, sua esposa, Cindy, foi diagnosticada com câncer de ovário.
Ela morreu em 2001, ano em que ele matriculou seu primeiro paciente com leucemia em um ensaio clínico que testou uma terapia experimental de células T adotivas, semelhante ao teste inicial que ele havia feito para pessoas com HIV.
Até então, June se retirou da Marinha e começou seu laboratório em Penn. Embora seu foco principal tenha se tornado o câncer, ele continuou a extrair de sua pesquisa de HIV.
"Estar em dois campos ao mesmo tempo fez um grande e enorme impacto", disse ele. "Para mim, foi muito útil aprender sobre virologia e HIV. Se você estiver apenas em um campo, tende a se isolar. Mas com interações multidisciplinares, é mais fácil encontrar novos passos que nem sequer pensaram em vez de etapas incrementais ".


Uma década de marcos


Mesmo depois de mudar para Penn, June manteve uma mão na pesquisa sobre o HIV. Como todos os outros no campo, tornou-se recentemente inspirado em 2008, quando o mundo soube que  Timothy Ray Brown  tinha se tornado o primeiro e até agora apenas uma pessoa conhecida por ser curada do HIV.
Um ano antes, o Brown nascido em Seattle precisava de um transplante de medula óssea para tratar leucemia mielóide aguda. No que provou ser uma tentativa bem sucedida de curar a infecção por HIV de Brown,  seu médico em Berlim  - onde Brown estava vivendo na época - encontrou um doador de células estaminais que carregava duas cópias de uma mutação genética rara que confere resistência natural ao vírus. (Brown também está participando da conferência e está programado para se juntar a Kiem e Jerome ao dar observações de abertura hoje.)
Esta "prova de conceito" de que uma cura era possível levou cientistas de todo o mundo a trabalhar em  uma variedade de abordagens de cura diferentes e menos tóxicas . June está trabalhando em células T genéticamente engenheiradas em pacientes HIV positivos. Isso é semelhante a uma abordagem  em estudo por Kiem e derrota o HIV , exceto que estão se concentrando em células-tronco em vez de células T.
Mas os avanços mais notáveis ​​de June até à data vieram na pesquisa sobre câncer. Em 2011, sua equipe de pesquisa  publicou achados de  que dois dos três pacientes com leucemia linfocítica crônica avançada passaram a remissão completa depois de receber células CAR T. Em 2012, a terapia tratou com sucesso uma jovem com leucemia linfoblástica aguda recidivante grave, ou ALL, com mais sucessos relatados à medida que o experimento progrediu.
No mesmo ano, a empresa farmacêutica Novartis licenciou os direitos às terapias criadas no laboratório de June. Em julho, o Comitê Consultivo de Drogas Oncológicas recomendou por unanimidade que o FDA aprove a aplicação da Novartis para levar a terapia de células T de RAT para ALL pediátrico desenvolvida no laboratório de June para o mercado. A aprovação está prevista para este outono.
"Esse é um grande marco", disse June. "Agora, vamos ter aprovação da FDA da terapia com células T de CAR em leucemia. E acho que o campo do HIV será capaz de redirecionar o fato de que ele será rotineiramente usado no câncer. Será um grande impulso para a pesquisa do HIV ".

http://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2017/08/carl-june-weaves-together-hiv-and-cancer-research-to-advance-cures-for-both.html

CB