Vacina

Progresso na pesquisa de vacinas contra a AIDS

Veterano pesquisador de vacinas contra o vírus HIV,  Phil Bermanna, da Universidade da Califórnia (Santa Cruz), EUA, desenvolveu uma nova abordagem baseada em uma antiga vacina e nos recentes avanços na área de imunológica HIV.

Berman tem trabalhado para desenvolver uma vacina contra a Aids por quase 30 anos, primeiro na empresa de biotecnologia Genentech, depois como co-fundador da VaxGen, e agora na UC Santa Cruz, onde é o professor de Engenharia Biomolecular. Desde sua chegada a Universidade, em 2006, o pesquisador estabeleceu um grande esforço de pesquisa de vacinas, financiada por uma série de incentivos do Instituto Nacional de Saúde, incluindo duas novas bolsas em 2014, totalizando US $ 2,6 milhões.

Os últimos resultados deste esforço tem deixado Berman otimista sobre as perspectivas de uma vacina que pode ser eficaz na proteção contra a infecção o vírus. Seu laboratório desenvolveu novas vacinas que, segundo ele, estão prometendo o suficiente para avançarem em  ensaios clínicos nos próximos dois anos.

Berman redesenhou uma vacina que ele inventou enquanto atuava na Genentech e conduzido através de testes clínicos em VaxGen. Esta vacina anterior, chamado AIDSVAX, foi utilizada em combinação com outra vacina experimental num ensaio clínico em grande escala na Tailândia, envolvendo 16.000 pessoas. Este ensaio (conhecido como RV 144) demonstrou que a vacina era segura e oferecia 31% de eficácia na prevenção de novas infecções por HIV.

Depois que os resultados do estudo foram divulgados em 2009, Berman e outros pesquisadores se debruçaram sobre eles para entender a natureza do efeito protetor. Embora o efeito fosse pequeno, RV 144 ainda é o único ensaio clínico de uma vacina que demonstrou qualquer efeito protetor contra a infecção pelo HIV.

"Ao analisar os resultados da RV 144, começamos a entender a resposta à vacina. Assim, desenvolvi algumas novas idéias sobre como melhorá-la", disse Berman. "Ao construir um conceito de vacina existente, em vez de desenvolver um novo a partir do zero, podemos salvar milhões de dólares e  tempo"

Os investigadores acreditam que para uma vacina contra a AIDS ser eficaz, deve estimular o sistema imune para fazer "anticorpos amplamente neutralizantes" que são eficazes contra várias estirpes do vírus. O HIV é tão altamente mutável que a replicação do vírus em um indivíduo infectado dá origem a uma população geneticamente diversa de vírus em circulação.

Um anticorpo neutralizante reconhece uma proteína estranha (designada antigénio), e ligando-se a ele é capaz de bloquear ou neutralizar a infecciosidade do vírus. Por exemplo, anticorpos neutralizantes que têm como alvo uma proteína do envelope de HIV gp120, chamada pode bloquear uma parte crucial do processo da infecção, em que a gp120 se liga a um receptor na superfície das células T. A vacina AIDSVAX foi baseada na proteína do envelope gp120.

Uma chave para a melhoria da vacina veio de linhas independentes de investigação, que apontam para a importância de anticorpos que reconhecem um segmento específico de gp120, conhecido como o domínio de V1 / V2. Os resultados do estudo mostraram que a proteção da RV 144 foi correlacionada com anticorpos para este domínio. Enquanto isso, os anticorpos amplamente neutralizantes foram isolados a partir de um raro grupo de pessoas conhecidas como "neutralizadores de elite", que produzem anticorpos que neutralizam potencialmente múltiplas cepas do vírus.

Estudos destes anticorpos amplamente neutralizantes produziram outra descoberta crucial. A parte de um antígeno que é reconhecido por um anticorpo é chamado um epitopo, e, geralmente, é uma sequência específica de aminoácidos da proteína do antigénio. Os cientistas que estudam anticorpos nos neutralizadores de elite, contudo, descobriram que muitos destas anticorpos mais potentes efetivamente reconhecem os componentes de hidratos de carbono chamados glicano,s que estão ligados à proteína do envelope gp120.

"Sabíamos que estes anticorpos amplamente neutralizantes existe há muitos anos, mas veio como uma grande surpresa que eles foram encaminhados para epítopos de carboidratos em vez de os epítopos de aminoácidos mais comuns", disse Berman. "Descobrimos que a vacina que deu protecção parcial no julgamento de RV 144 tinha muito pouco do tipo de carboidrato necessária para ligar estes anticorpos".

Assim, o laboratório de Berman estabeleceu a produção de antígenos que induzem uma forte resposta de anticorpos aos epítopos glycan-dependente no domínio V1 / V2. Colocar o tipo certo de glicanos à proteína era apenas um dos desafios. A proteína de envelope tem dezenas de epitopos, e a maior parte da resposta imunológica é dirigida a aqueles que não induzem anticorpos neutralizantes. Comparado a esses chamados "epítopos de engodo", os epítopos de glicano-dependentes são apenas pouco imunogênica. Berman decidiu utilizar fragmentos de gp120 para fazer andaimes proteínas que apresentam ao sistema imunitário somente os epitopos de glicano dependentes, reconhecidos por anticorpos amplamente neutralizantes, eliminando ao mesmo tempo outros epítopos de gp120.

"O truque é fazer com que os andaimes dobrem na forma tridimensional direita, além de incorporar os glicanos certos", disse ele.

O laboratório de Berman está agoradesenvolvendor linhas de células geneticamente modificadas para produzir proteínas virais com a estrutura certa e epítopos de glicanos que se ligam a anticorpos amplamente neutralizantes com alta afinidade. Esta ligação forte sugere que a vacinação com estes antígenos podem estimular o sistema imunitário a produzir os anticorpos amplamente neutralizantes. Em um artigo publicado no ano passado no Journal of Biological Chemistry, a equipe de Berman descreveu os resultados de estudos de imunogenicidade destes antígenos.

"Eu acho que nós temos candidatos que devem ser seriamente consideradas para o avanço para testes clínicos", disse Berman. "Começamos com uma molécula que já foi testada em seres humanos, e temos reconstruído proteínas do envelope e andaimes com os carboidratos certos."

O laboratório de Berman continua a gerar e rastrear novas linhas de células, procurando aquelas que dão a produção mais consistente e reprodutível de antígenos que têm um bom desempenho em estudos de imunogenicidade. Graças ao financiamento NIH, ele agora tem as instalações e equipamentos especializados para realizar triagem rápida de linhas de células e produzir grandes quantidades de proteínas para a pesquisa de vacinas.

Berman também está treinando os pesquisadores e estudantes de pós-graduação e de graduação em seu laboratório nas técnicas necessárias para desenvolver este tipo de vacina recombinante. Ele observou que os planos para repetir o julgamento de RV 144 foram frustrados pela incapacidade de outros laboratórios para reproduzir a vacina AIDSVAX, uma vez que VaxGen já não estava em operação. Da mesma forma, disse ele, os esforços para tornar antígenos do Ebola para uma potencial vacina, durante o surto atual na África Ocidental, têm sido abrandado por uma escassez de pesquisadores formados nestas técnicas.

"Estamos treinando as pessoas com as habilidades necessárias para responder às doenças emergentes, como o Ebola", disse Berman.

A pesquisa de Berman é apoiada por doações do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) e do Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (NIDA).

Fonte:http://news.ucsc.edu/2015/05/aids-vaccine.html