Uma Pequena Pílula Antiviral Pode Levar a Uma Cura do HIV

Depois de completar os ensaios de Fase II, uma pílula chamada ABX464 provou reduzir os reservatórios de HIV, o que pode tornar-se parte de uma cura

Por David Artavia - MAIO 09 2017 8:56 PM EDT

Pela primeira vez, cientistas demonstraram que é possível reduzir os reservatórios de HIV em pessoas vivendo com HIV, graças a uma minúscula molécula antiviral ( ABX464 ) patenteada pela empresa de biotecnologia Abivax.

Uma primeira molécula antiviral oral de primeira classe, a ABX464, concluiu recentemente os ensaios clínicos de Fase II, onde reduziu drasticamente os reservatórios do HIV, promovendo o seu potencial de induzir uma cura funcional do HIV. A pesquisa da cura tem sido dificultada pela dificuldade em localizar, "acordar" e tratar o vírus que está se escondendo em reservatórios naqueles cujo HIV é indetectável. Isso torna esta descoberta verdadeiramente inovadora.

"Estamos ansiosos para ver esta descoberta única e estamos ansiosos para continuar a estudar ABX464 como gostaríamos de determinar, através de ensaios clínicos adicionais, se podemos aumentar ainda mais a magnitude do efeito sobre a redução de reservatórios de HIV ao nível mais baixo possível", Disse o Dr. Bonaventura Clotet, investigador principal do estudo, diretor do IrsiCaixa AIDS Research Institute e chefe da Unidade de Doenças Infecciosas do Hospital Universitário Germans Trias i Pujol em Badalona, ​​Barcelona.

Durante o julgamento, 30 pessoas HIV-positivas em Espanha, Bélgica e França, foram colocados aleatoriamente em dois grupos. Além de seu tratamento anti-retroviral atual, durante 28 dias a maioria recebeu ABX464 enquanto o grupo de controle menor recebeu um placebo.

Os pesquisadores então extraíram amostras de sangue e mediram o DNA do HIV nas células mononucleares do sangue periférico, usando um biomarcador para determinar a presença de um reservatório de HIV, que foi descoberto no início deste ano.

Conforme relatado na revista Nature , pesquisadores franceses descobriram "uma assinatura de expressão gênica de 103 genes upregulated que são específicos para células infectadas latentemente, incluindo genes para 16 proteínas transmembranares". Em particular, a proteína CD32a foi a mais aparente em células reservatório HIV, mas não tinha "expressão detectável em células espectadoras". Com esse conhecimento, a equipe de Clotet procurou identificar reservatórios latentes de HIV determinando se ABX464 teve um efeito no tamanho do reservatório.

Depois de tratar os participantes com ABX464, os investigadores viram uma diminuição do total de ADN do HIV - metade dos participantes tratados com ABX464 viram uma redução de mais de 25 por cento, enquanto os tratados com o placebo não viram resposta.

Uma vez terminado o ensaio, não houve impactos negativos na saúde dos participantes após tomar ABX464 e voltar ao tratamento normal. Com isso em mente, os pesquisadores disseram que o próximo passo é administrar um longo julgamento com ABX464. Se os participantes tiverem resultados semelhantes, talvez conduza a uma redução ainda maior do reservatório do HIV, que pode finalmente se tornar a génese de uma cura do HIV.

"Os fármacos atualmente aprovados podem efetivamente reduzir e controlar a replicação do vírus HIV nos seres humanos, permitindo que muitos pacientes vivam com tratamento crônico", disse o Dr. Jean-Marc Steens, diretor médico da ABIVAX, Têm sido capazes de erradicar o vírus em seres humanos, porque evade a terapia, escondendo-se no que têm sido chamados pela comunidade científica "reservatórios HIV". Estes resultados em [pessoas HIV-positivas] são um primeiro e muito importante passo no apoio à hipótese de que ABX464 poderia impactar o reservatório de HIV. "

Nota do Editor: Uma versão anterior deste artigo apareceu on-line antes de ser atualizada em 5/9/17. 

http://www.hivplusmag.com/cure/2017/5/09/small-anti-viral-pill-might-lead-hiv-cure

CB

CRISPR/Cas9 Elimina HIV em Animais Vivos

2 de maio de 2017

Devido à sua natureza inata para se esconder e permanecer latente por longos períodos de tempo, as infecções por HIV têm provado ser notoriamente difícil de eliminar. No entanto, novos dados liberados de uma equipe de pesquisa liderada por pesquisadores da Escola de Medicina Lewis Katz da Temple University (LKSOM) e da Universidade de Pittsburgh mostram que o DNA do HIV pode ser extirpado dos genomas dos animais vivos para eliminar outras infecções. Além disso, os pesquisadores são os primeiros a realizarem essa proeza em três modelos animais diferentes, incluindo um modelo "humanizado" em que os ratos foram transplantados com células imunes humanas e infectados com o vírus.

Este é o primeiro estudo a demonstrar que a replicação do HIV-1 pode ser completamente desligada e o vírus é eliminado de células infectadas em animais com uma poderosa tecnologia de edição de genes conhecida como CRISPR / Cas9 . O novo trabalho baseia-se em um estudo anterior de prova de conceito que a equipe publicou em 2016, no qual eles usaram modelos transgênicos de rato e rato com DNA de HIV-1 incorporados no genoma de todos os tecidos dos corpos dos animais. Eles demonstraram que a sua estratégia poderia eliminar os fragmentos alvo do HIV-1 do genoma na maioria dos tecidos dos animais experimentais.

"Nosso novo estudo é mais abrangente", observou o co-autor do estudo sênior Wenhui Hu, MD, Ph.D., professor associado no Centro de Pesquisa de Doenças Metabólicas e do departamento de patologia em LKSOM. "Nós confirmamos os dados de nosso trabalho anterior e melhoramos a eficiência de nossa estratégia de edição de genes, e mostramos que a estratégia é eficaz em dois modelos de ratos adicionais, um representando a infecção aguda em células de rato e o outro representando a infecção crônica ou latente, em células humanas ".

Neste novo estudo, a equipe LKSOM inativou geneticamente o HIV-1 em camundongos transgênicos, reduzindo a expressão de ARN de genes virais em cerca de 60% a 95%, confirmando suas descobertas anteriores. Em seguida, testaram o seu sistema em ratinhos infectados agudamente com EcoHIV, o equivalente de rato de HIV-1 humano.

"Durante a infecção aguda, o HIV replica ativamente", explicou o pesquisador do estudo co-senior Kamel Khalili, Ph.D., professor e presidente do departamento de neurociência da LKSOM. "Com os camundongos EcoHIV, fomos capazes de investigar a capacidade da estratégia CRISPR / Cas9 para bloquear a replicação viral e potencialmente prevenir a infecção sistêmica". A eficiência de excisão de sua estratégia atingiu 96% em camundongos EcoHIV, fornecendo a primeira evidência para a erradicação do HIV-1 por tratamento profilático com um sistema CRISPR / Cas9.



No terceiro modelo animal, uma infecção latente de HIV-1 foi recapitulada em ratinhos humanizados enxertados com células imunitárias humanas, incluindo células T, seguidas de infecção por HIV-1. "Esses animais carregam HIV latente nos genomas de células T humanas, onde o vírus pode escapar à detecção", explicou o Dr. Hu. Surpreendentemente, após um único tratamento com CRISPR / Cas9, os fragmentos virais foram extirpados com sucesso de células humanas latentemente infectadas embutidas em tecidos e órgãos do rato.

Em todos os três modelos animais, os investigadores utilizaram um sistema recombinante de administração de vectores adeno-associado viral (rAAV) baseado num subtipo conhecido como AAV-DJ / 8. "O subtipo AAV-DJ / 8 combina sorotipos múltiplos, dando-nos uma gama mais ampla de alvos celulares para a entrega do nosso sistema CRISPR / Cas9", observou o Dr. Hu. Além disso, os pesquisadores reformularam seu anterior aparelho de edição de genes para transportar agora um conjunto de quatro RNAs guia, todos projetados para eficientemente extirpar o DNA do HIV-1 integrado do genoma da célula hospedeira e evitar a sua potencial evacuação mutacional.

Para determinar o sucesso da estratégia, a equipe mediu os níveis de RNA do HIV-1 e usou um novo e inteligentemente projetado sistema de imagem de bioluminescência ao vivo. "O sistema de imagem, desenvolvido pelo Dr. Won-Bin Young, na Universidade de Pittsburgh, identifica a localização espacial e temporal de células infectadas pelo HIV-1 no corpo, permitindo-nos observar a replicação do HIV-1 em tempo real e Essencialmente, ver reservatórios de HIV-1 em células e tecidos latentemente infectados ", afirmou o Dr. Khalili.

Os pesquisadores ficaram entusiasmados com suas descobertas e estão otimistas em relação aos próximos passos. "A próxima etapa seria repetir o estudo em primatas, um modelo animal mais adequado onde a infecção pelo HIV induz a doença, a fim de demonstrar ainda mais a eliminação do DNA do HIV-1 em células T latentemente infectadas e outros locais santuários para HIV-1, Incluindo células cerebrais ", concluiu o Dr. Khalili," Nosso objetivo final é um ensaio clínico em pacientes humanos ".

http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/crispr-eliminates-hiv-in-live-animals/81254287

CB