sexta-feira, 29 de dezembro de 2017

Terapia Genética Torna Célula Capaz de Combater o HIV - Estudo Abre Possibilidade de Tratamento sem ARV's

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RIO- Uma nova abordagem para o tratamento da AIDS aposta na terapia genética para alterar a resposta imunológica do organismo, fazendo com que pacientes possam combater a infecção sem o uso de outros medicamentos. Em laboratório, cientistas modificaram o DNA de células-tronco hematopoiéticas — responsáveis pela formação dos componentes do sangue — e as injetaram em primatas. Dois anos após o experimento os animais continuavam produzindo linfócitos T capazes de combater o vírus HIV, causador da AIDS.



— Os linfócitos T são componentes essenciais na resposta imunológica do organismo, mas em infecções por HIV eles não conseguem cumprir essa função naturalmente. Então, o que tentamos fazer foi modificar a resposta imunológica especificamente para o HIV. E estamos fazendo isso, basicamente, com uma molécula sintética que altera os genes de células que irão produzir linfócitos T capazes de combater o HIV — explicou Scott Kitchen, professor da Universidade da Califórnia em Los Angeles e coautor do estudo que será publicado na revista “PLOS Pathogens”. — O que nós mostramos é que, em grandes animais, essa técnica funciona de forma segura no longo prazo, sem efeitos indesejados.
Agora, o grupo de pesquisadores planeja o início dos testes clínicos em humanos, que devem acontecer dentro de três anos. Em teoria, os cientistas esperam que os pacientes que receberem as células-tronco geneticamente modificadas possam, no longo prazo, combater a infecção sozinhos, sem a necessidade das terapias antirretrovirais. Eventualmente, afirmou Kitchen, o vírus pode até mesmo ser erradicado do organismo.
— Uma vez assimiladas pela medula óssea, as células-tronco modificadas produzem células que combatem o HIV por toda a vida do indivíduo — apontou o pesquisador. — Para os testes clínicos, nós projetamos que os pacientes irão receber as células-tronco e manter, no curto prazo, as terapias antirretrovirais. A ideia é que, com a redução progressiva da carga viral, a dependência desses medicamentos acabe.
A terapia genética resulta na produção de células T com receptor de antígeno quimérico (CAR T-Cells, na sigla em inglês), que altera o receptor CD4, essencial para a interação com todos os tipos conhecidos de HIV. Quando o CD4 de uma CAR T-Cell se liga ao HIV, a célula sinaliza ao organismo que ela deve ser destruída, combatendo a infecção.


No experimento, os cientistas notaram que esses linfócitos T, além de persistirem por longo período, se concentravam no sistema linfático e no trato gastrointestinal, regiões anatômicas de replicação e persistência do HIV em pessoas infectadas pelo vírus.


POTENCIAL PARA VACINA
Como a terapia genética faz com que o organismo produza suas próprias armas para combater o HIV, em teoria ela pode ser usada para o desenvolvimento de uma vacina contra o vírus. Contudo, ressaltou Kitchen, este não é o objetivo atual do grupo.
— Essencialmente, essa abordagem pode funcionar, como uma vacinação reversa — comentou o cientista. — Como nós estamos modificando a resposta imunológica para combater especificamente o HIV, então é possível que isso possa ser usado numa stratégia e prevenção. O potencial existe, mas não é o que estamos buscando agora.
https://oglobo.globo.com/sociedade/saude/terapia-genetica-torna-celula-capaz-de-combater-virus-hiv-22236510#ixzz52fBISxiy 

CB

quarta-feira, 27 de dezembro de 2017

Biólogos Moleculares da Universidade de YALE Criam Droga que Suprime o HIV

25 de dezembro de 2017

Os biólogos moleculares da Yale criaram uma droga ultra-efetiva que suprime o trabalho enzimático que ajuda o HIV a se integrar no DNA da célula e protegê-lo com ratos de infecção, de acordo com um artigo publicado na revista PNAS.

"Uma dose de nanopartículas recheadas com nossa" substância-1 "protegeu as células T de camundongos da morte em massa e manteve a concentração de partículas de vírus em um nível mínimo por três semanas." Substância-1 "é capaz de combater o clínico normal cepas de HIV e com suas versões "invulneráveis" - escreva Karen Anderson (Karen Anderson) e seus colegas da Yale University (EUA).

Como os cientistas explicam, hoje, os pacientes com HIV podem viver décadas depois de receberem medicamentos anti-retrovirais - substâncias que suprimem vários estágios de replicação viral nas células do corpo. Como muitas vezes eles têm efeitos colaterais fortes, os médicos geralmente precisam parar de levá-los por várias semanas.

Ao término da recepção de um HIV "sai dos enxames" e começa a copiar-se intensamente, retornando freqüentemente às escalas iniciais de uma infecção por três ou duas semanas. Nos últimos anos, os cientistas estão tentando ativamente encontrar drogas ou anticorpos que ajudem a evitar esse "contra-ataque" do vírus, ou permitir "expulsar" o vírus das células.

Anderson e seus colegas têm estudado a estrutura de um dos principais componentes do HIV, a chamada transcriptase reversa, há vários anos. É uma enzima especial que o vírus usa para "ler" sua única hélice de RNA e transformá-la em uma cadeia dupla de DNA que pode ser incorporada no genoma da célula infectada.

Muitos tipos de medicamentos antirretrovirais, como os cientistas explicam, bloqueiam o trabalho desta proteína, mas nenhum deles faz com 100% de segurança e segurança. Alguns dos vírus tornam-se gradualmente invulneráveis ​​à sua ação, e por si só essas substâncias têm uma série de efeitos colaterais mortais que não lhes permitem levá-los indefinidamente.

Anderson e seus colegas foram capazes de resolver esse problema conduzindo a maioria dos experimentos não em amostras reais de células e vírus, mas em suas contrapartes virtuais. Usando modelos de computador de diferentes versões da transcriptase reversa, os cientistas estudaram como diferentes substâncias e drogas já conhecidas pela ciência interagem com ela e selecionaram as mais eficazes.

Tendo descoberto várias dezenas de tais moléculas capazes de suprimir o trabalho desta enzima, os cientistas tentaram melhorar seu trabalho alterando a estrutura de seus elementos-chave, que estão conectados com transcriptase reversa. O fruto desses esforços foi a descoberta de uma molécula, chamada "substância-1", interagindo com o vírus cerca de 2,5 mil vezes mais ativamente do que seu antepassado.

Tendo conseguido esse resultado, os cientistas sintetizaram seu análogo real e testaram seu trabalho em culturas de células imunes infectadas com HIV, em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais ou na composição de nanopartículas especiais, que gradualmente separaram a "substância-1" no meio ambiente.

Como demonstraram esses experimentos, "substância-1" fortaleceu a ação de outros fármacos e efetivamente suprimiu a multiplicação do vírus, mesmo em pequenas doses, sem causar quaisquer efeitos colaterais, o que levou os cientistas a procederem aos testes pré-clínicos realizados em camundongos com um sistema imunológico "humano".

Esses experimentos mostraram que mesmo uma única dose de nanopartículas com "substância-1" protegeu os camundongos da infecção por 30 dias, se não tivessem sido infectados antes dos experimentos e o mantivessem em um nível mínimo baixo. Tudo isso, de acordo com cientistas, sugere que este composto pode se tornar a base para drogas seguras e "long-playing" e meios de prevenção contra o HIV.

https://voiceofpeopletoday.com/scientists-created-drug-ideally-suppresses-hiv/

CB

domingo, 24 de dezembro de 2017

A Supressão Seletiva da Inflamação Pode Esgotar os Reservatórios e Controlar a Ativação do HIV

Ao cultivar células de indivíduos infectados pelo HIV, os pesquisadores descobriram que os medicamentos Facitinib e o Ruxolitinib bloqueiam a produção viral a partir de células infectadas, impedem a transmissão a células de observação e decaem o reservatório viral. Os resultados foram publicados hoje em PLOS Pathogens .
"Um dos principais impedimentos para uma cura do HIV é o reservatório", disse o autor principal do estudo, Rafick-Pierre Sékaly, PhD, o Richard J. Fasenmyer, Professor de Imunopatogênese, co-diretor do Centro de Pesquisa sobre AIDS, Proteômica e Biologia de Sistemas Núcleos e professor de patologia da Case Western Reserve University School of Medicine. "Estes são um número muito pequeno de células imunes que têm o vírus integrado em seus genomas. Essas células são completamente indetectáveis ​​pelo sistema imunológico porque o vírus está adormecido. Mas, assim que parar o tratamento, o vírus reativa. Nossos resultados mostram que você pode matar essas células do reservatório se você tratá-las com inibidores de Jak ".
O novo estudo incluiu 37 pessoas infectadas pelo HIV, mas que controlaram o vírus com medicamentos antirretrovirais. O tamanho do reservatório residual - o número de células com HIV integrado em seu DNA - foi associado à atividade das enzimas Jak nas células. A pesquisa sugere que o bloqueio de enzimas Jak poderia, de fato, impor uma seca no reservatório de HIV. Experimentos de laboratório confirmaram que os inibidores de Jak impedem a disseminação do HIV para células próximas e saudáveis.
Os inibidores de Jak bloqueiam citoquinas pro-inflamatórias chave que estão desreguladas em certas doenças, incluindo distúrbios autoimunes, como a artrite reumatóide. Ao bloquear essas citocinas inflamatórias, os inibidores de Jak restauram o estado inflamatório para um nível "normal" observado em indivíduos sem transtorno inflamatório.
A pesquisa fundacional da Sékaly sobre a persistência do reservatório do HIV tornou-a uma colaboradora natural para pesquisadores da Emory com experiência em inibidores de pequenas moléculas Jak. O autor co-correspondente do estudo é Raymond F. Schinazi, PhD, DSc, professor de pediatria de Frances Winship Walters e diretor do Laboratório de Farmacologia Bioquímica da Emory University. Schinazi também é diretor do Grupo de Trabalho Científico do HIV Cure no Emory University Center for AIDS Research. Um dos três primeiros autores do estudo, Christina Gavegnano, PhD é um professor assistente do grupo do Dr. Schinazi.Schinazi e Gavegnano relataram anteriormente que os inibidores de Jak demonstram potência antiviral em células imunes humanas e que o Ruxolitinib pode melhorar a encefalite associada ao HIV em um modelo de rato.
Os pesquisadores esperam que seu estudo colaborativo possa resultar em uma nova indicação aprovada para inibidores de Jak para tratar indivíduos infectados pelo HIV. Disse Schinazi: "Nossos resultados sugerem fortemente que o monitoramento e a supressão da inflamação com inibidores de Jak afetarão reservatórios de HIV não só sistematicamente, mas também no sistema nervoso central onde o vírus se esconde".
Uma característica chave de segurança dos inibidores de Jak no estudo é que eles não são globalmente imunossupressores, mas sim imunomoduladores. Disse a Sékaly: "Nossos resultados mostram como os inibidores de Jak não impedem as células do reservatório de responder a novas infecções".
O documento de PLOS Patogênicos mostrou que os inibidores de Jak não bloqueiam as respostas imunes funcionais ao HIV, ou a função de células imunes normais. Essas descobertas são refletidas por dados coletados em seres humanos, onde a imunossupressão global não é relatada com inibidores de Jak. Este mecanismo de ação é único devido à especificidade aparente das drogas para células infectadas pelo HIV, ao contrário dos agentes imunossupressores globais utilizados em transplantes, que desencadeiam toda a ativação e resultam em imunidade funcional reduzida.
Uma vez que Jak é hiperativo em células infectadas pelo HIV, os inibidores de Jak são capazes de direcionar especificamente citoquinas inflamatórias nas células que os fazem ativar e "recolhem" células próximas. O HIV requer ativação celular para replicar de forma eficiente. Bloquear citoquinas inflamatórias chave em células infectadas pelo HIV com um inibidor de Jak cria um ambiente onde o vírus simplesmente não pode replicar porque não pode ativar corretamente a célula. O mecanismo de ação exclusivo permite que os inibidores de Jak bloqueiem a replicação viral em células infectadas, reduzam o tempo de vida das células do reservatório (os marcadores chave, como o Bcl-2, são regulados para baixo) e bloqueiam a expansão do reservatório viral.
Explicou Gavegnano: "Os inibidores de Jak são únicos, uma vez que são agentes altamente seletivos que mantêm a cobertura na infecção ardente através de propriedades antiinflamatórias. Se a tampa estiver no fogo ardente o tempo suficiente, esperamos que o fogo se extingue".
Os resultados do estudo fortaleceram a justificativa de um estudo multi-site em fase contínua, AIDS Clinical Trial Group (ACTG) de fase 2a para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia do Ruxolitinib em indivíduos infectados pelo HIV. "Nós estamos avaliando rigorosamente o efeito de inibidores de Jak em eventos-chave que impedem a erradicação do HIV em cultura, modelos animais e humanos", disse Gavegnano. "Nós também estamos monitorando cuidadosamente a segurança. É importante avaliar esses agentes de todos os ângulos possíveis, para garantir que estamos oferecendo um tratamento seguro e eficaz. Nossos dados até o momento fornecem motivos para explorar com atenção a indicação de HIV para inibidores de Jak. Ansioso para entender como o bloqueio da inflamação residual em células infectadas pelo HIV pode afetar o objetivo final de uma cura ".
O estudo foi possível graças a múltiplos subsídios à Sékaly do Instituto Nacional de Saúde Mental e ao Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas. A equipe de Schinazi é financiada pelo Instituto de Saúde Mental do Instituto Nacional de Saúde e pelo Centro de Pesquisa de AIDS da Emory.
PLOS Pathogens , Gavegnano et al. "Novos mecanismos para inibir a semeadura de reservatórios de HIV usando inibidores de Jak". doi: 10.1371 / journal.ppat.1006740
Para mais informações sobre a Faculdade de Medicina da Universidade Case Western Reserve , visite: case.edu/medicine.

CB

terça-feira, 19 de dezembro de 2017

Pesquisadores do Canadá Tentam Nova Abordagem para Eliminar Células Dormentes Infectadas pelo HIV

Por Steve Bremer - 18/12/2017

O vírus Maraba, ou MG1, mostrou atingir e destruir o tipo de células infectadas pelo HIV que as terapias antirretrovirais padrão não podem alcançar. Se esta técnica funcionar em seres humanos, isso poderia contribuir para uma cura para o HIV.

Embora a medicação diária mantenha o nível baixo de HIV no sangue, atualmente não há como eliminar totalmente do corpo células latentes infectadas pelo HIV e se a medicação antirretroviral é interrompida, esses vírus escondidos rapidamente se recuperam. Essas células latentemente infectadas pelo HIV são difíceis de atingir porque não se distinguem das células normais.

O Dr. Jonathan Angel e sua equipe do Hospital de Ottawa e da Universidade de Ottawa tentaram uma nova abordagem para identificar essas células dormentes usando o vírus MG1. Este vírus ataca as células cancerosas que apresentam defeitos na via do interferão, o que torna as células mais vulneráveis ​​aos vírus. A pesquisa foi publicada no Journal of Infectious Diseases . O Dr. Angel e sua equipe já descobriram que as células latentes infectadas pelo HIV também apresentam defeitos nesta via.

"Nós pensamos que, porque as células latentes infectadas pelo HIV tinham características semelhantes às células cancerígenas, que o vírus iria entrar e destruí-las", disse o Dr. Angel, cientista sênior e médico de doenças infecciosas no Hospital de Ottawa e professor da Universidade de Ottawa. "Acontece que estávamos certos." Utilizando uma série de modelos de laboratório de células latente infectadas pelo HIV, os pesquisadores descobriram que o vírus MG1 visava e eliminava as células infectadas e deixava células saudáveis ​​ilesas.

Enquanto a maioria dessas células em pacientes estão nos gânglios linfáticos e outros órgãos, um pequeno número é encontrado no sangue. Quando os pesquisadores adicionaram MG1 a células sanguíneas relevantes retiradas de indivíduos HIV positivos, os níveis de DNA de HIV na amostra caíram. Isso indicou que as células infectadas pelo HIV foram eliminadas.

"Sabemos que o vírus Maraba está visando e matando as células latentemente infectadas pelo HIV, mas não sabemos exatamente como está fazendo isso", disse o Dr. Angel. "Nós pensamos que o vírus é capaz de atingir as células por causa de uma via de interferão prejudicada, mas precisamos fazer mais pesquisas para saber com certeza".

O próximo passo da equipe de pesquisa é tentar o vírus em modelos animais de HIV ou passar diretamente para ensaios clínicos.

https://www.drugtargetreview.com/news/28290/mg1-virus-destroys-hiv-infected-cells-standard-therapies-cant-reach/

CB

terça-feira, 12 de dezembro de 2017

O Desafio de Definir Uma Cura para o HIV - Estradas Diferentes para o Santo Graal

Por Richard Jefferys@TAGHIVscience

O que é uma cura para a infecção pelo HIV? Parece uma pergunta simples, mas devido à maneira como o vírus pode persistir no corpo, há desafios significativos associados à tentativa de definir se uma cura pode ter sido alcançada. À medida que o esforço de pesquisa para desenvolver uma cura segura, eficaz e amplamente acessível para o HIV se expande, a questão de como medir o sucesso permanece central e é importante entender.
TIMOTHY RAY BROWN
Existe um indivíduo que é considerado o primeiro e até agora único a ser curado. O caso de Timothy Ray Brown tem sido amplamente divulgado, mas vale a pena revisar.
Brown tinha sido HIV positivo desde 1995 e em terapia anti-retroviral combinada (ART) durante quatro anos, quando, em 2006, desenvolveu leucemia mielóide aguda (AML) com risco de vida. O diagnóstico levou à necessidade de um transplante de células estaminais, um tratamento arriscado que essencialmente cria um novo sistema imune no receptor através da transferência de células da medula óssea de um doador. Os medicamentos de quimioterapia e a radiação são usados ​​para eliminar o sistema imunológico existente e abrir caminho para as células doadoras. O procedimento é limitado ao uso em cânceres que ameaçam a vida, pois traz alto risco de morte, aproximadamente 20 a 30% (um em cada cinco para um em cada três indivíduos submetidos).
O médico de Brown, Gero Hütter, teve a ideia de procurar um doador com um caractere genético raro chamado mutação CCR5Δ32 (CCR5 delta 32). As pessoas que herdam essa mutação de ambos os pais são descritas como homozigéticas para CCR5Δ32 e a conseqüência é que suas células não podem produzir uma proteína particular chamada CCR5 (pessoas que herdam a mutação de um único pai têm níveis mais baixos de CCR5).
A relevância para o HIV é que as cepas mais comuns do vírus usam o CCR5 como um trinco para ganhar entrada nas células que almeja para a infecção - predominantemente células T CD4, que são um componente vital do sistema imunológico. Cientistas que estudavam homens homossexuais que haviam sido altamente expostos ao HIV, mas que não foram infectados, descobriram a mutação CCR5Δ32 em meados da década de 1990.
Gero Hütter avaliou muitos potenciais doadores de células-tronco para Timothy Ray Brown e teve a sorte de encontrar uma partida que era homozigoto para CCR5Δ32. O tratamento foi tortuoso, com Brown exigindo dois transplantes de células estaminais e experimentando doença de enxerto versus hospedeiro (GVHD), que ocorre quando o sistema imunológico recém-transplantado ataca as células do receptor, exigindo administração com supressores imunológicos.
Em última análise, no entanto, os transplantes de células-tronco tiveram sucesso e a AML foi curada. O novo sistema imunológico de Brown foi feito de células homozigéticas para CCR5Δ32, então eles não tinham CCR5. A ART foi interrompida durante os procedimentos e, apesar de Hütter ter esperado cautelosamente o resultado, foi uma surpresa bem-vinda ao descobrir que a carga viral do HIV não se recuperou apesar da ausência de tratamento contínuo.
O primeiro relatório sobre o caso de Brown foi feito em uma apresentação de cartazes na Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI) em 2008. Para aqueles que não estão familiarizados com as conferências científicas, grande parte da ação ocorre em sessões onde os pesquisadores apresentam oralmente resultados a um público sentado . Mas também há salas de cartazes, onde os estudos considerados preliminares ou potencialmente menos importantes são descritos em papel preso a placas de adubo. O cartaz de Hütter descreveu o caso de Brown e observou que - nesse ponto - ele estava fora do tratamento anti-retroviral com recuperação de HIV detectável no sangue, medula óssea ou tecido mucoso retal por mais de 285 dias - quase 10 meses.
Muitas pessoas não perceberam a apresentação, ou talvez fossem cético. Mas o ativista Martin Delaney, fundador do Project Inform, já estava defendendo um foco de pesquisa renovado na cura da infecção pelo HIV e chamou a atenção ao escrever sobre os resultados para o site da organização. A notícia explodiu na conscientização pública sobre um ano depois, com artigos no Wall Street Journal e um relato de caso formal publicado pela Hütter no New England Journal of Medicine .
Brown, que inicialmente permanecia anônimo (referido em relatórios simplesmente como "The Berlin Patient"), revelou sua identidade pouco depois e tornou-se um campeão para a busca de uma cura. Ele também foi incrivelmente desinteressado em concordar em participar de estudos com o objetivo de entender melhor seu caso. Houve uma breve controvérsia em 2012, quando as análises de sangue e vários tecidos corporais por vários laboratórios diferentes identificaram algumas amostras que pareciam conter vestígios de material genético do HIV, mas Brown recentemente celebrou uma década desde o transplante de células-tronco sem sinal de nenhum Recuperação da carga viral do HIV, e isso continua sendo a melhor prova de que uma cura foi alcançada.
Mesmo agora, porém, não é possível saber com certeza se todo o HIV capaz de replicar foi erradicado ou, se houver algumas tecnologias de vírus inativas residuais capazes de examinar o corpo inteiro, não existem.
'O BEBÊ DO MISSISSIPPI'
Embora seja uma notícia claramente excelente e encorajador para o campo de pesquisa sobre o HIV, o exemplo de Brown também destaca que, atualmente, a questão de saber se uma pessoa é curada só pode ser respondida seguindo-os por muitos anos. Isto também foi sublinhado por uma série de indivíduos que mostraram sinais de serem curados, apenas para experimentar a recuperação da carga viral após meses ou mesmo anos de pós-terapia.
O mais famoso desses casos de remissão é "o bebê do Mississippi". Nascido de uma mãe cuja infecção pelo HIV não foi diagnosticada até no trabalho de parto, o recém-nascido foi iniciado em ART em horas de parto. O tratamento foi mantido por cerca de 18 meses, altura em que a mãe e o bebê pararam temporariamente de frequentar as visitas de acompanhamento médico. Quando retornaram, os médicos descobriram que a ARV havia sido interrompida na criança, mas, surpreendentemente, a carga viral do HIV permaneceu indetectável. O caso atraiu ampla cobertura da mídia, e havia otimismo de que representava outra cura.
A teoria inicial era que a instituição rápida da ARV poderia ter impedido a formação do "reservatório" do HIV, que consiste principalmente em células T CD4 de longa duração que se tornaram infectadas pelo vírus, mas entraram em um estado de desativação ou de repouso que permite que o material genético do HIV persista de forma silenciosa ou "latente" (ver "Tendências Latentes" ).
As células T CD4 latentemente infectadas, como são chamadas, podem se tornar ativas se a ARV é interrompida, levando a uma renovada produção de vírus e recuperação da carga viral. Em essência, as células atuam como um esconderijo para o vírus, do qual pode surgir quando a costa não tem ART. Por essa razão, eles são vistos como o obstáculo mais importante para a realização de uma cura para o HIV.
O bebe do Mississippi permaneceu fora da ART por pouco mais de dois anos sem HIV mensurável, mas experimentou um retorno da carga viral detectável que exigia o reinício do tratamento, confundindo a esperança de que o vírus tivesse sido eliminado. Os pesquisadores acreditam que o início muito precoce da ART limitou muito o tamanho do reservatório de células T CD4 infectadas latentemente, mas alguns provavelmente estavam presentes em estado de repouso e, eventualmente, um ou mais se tornaram ativados, levando a uma produção de HIV renovada. As células T CD4 em repouso podem ser ativadas por uma série de razões, mais comumente devido a encontrar um agente infeccioso ou outra substância que eles reconheçam e respondam - parte de seu trabalho como células do sistema imunológico.
O resultado no bebê do Mississippi enfatizou que o HIV pode persistir em níveis indetectáveis ​​pelas tecnologias atuais (ver "Medindo o reservatório de HIV" ) e que o monitoramento de longo prazo é essencial, mesmo que possa parecer inicialmente que um indivíduo tenha sido curado.
OS PACIENTES DE BOSTON
Vários casos de adultos já refletiram a experiência do bebê Mississippi. O eco mais próximo é um relatório recente de um indivíduo que foi diagnosticado com HIV extremamente cedo (em aproximadamente 10 dias), devido à aquisição da infecção durante um curto período de tempo entre o rastreio de um projeto de demonstração de profilaxia pré-exposição (PREP) e o dia em que foram iniciados na primeira dose da droga Prub Truvada.
A combinação de ART foi iniciada assim que o diagnóstico foi confirmado e mantido durante 34 meses antes da interrupção do tratamento analítico (ver " Tempo limite "). O HIV permaneceu indetectável por 224 dias após a TARV, mas a carga viral se recuperou.
Os pacientes de Boston são dois homens HIV positivos que, como Timothy Ray Brown, necessitaram de transplantes de células estaminais para tratar câncer. Eles não receberam células de dadores com a mutação CCR5Δ32, mas, no entanto, o HIV tornou-se indetectável após os procedimentos. A ART foi mantida em todo o lado, levando os pesquisadores a suspeitar que suas novas células do sistema imunológico derivadas do doador poderiam ter sido protegidas contra o vírus. Ambos os indivíduos, como Brown, também desenvolveram algum GVHD após o transplante, o que provavelmente contribui para a depuração de células infectadas pelo HIV. A ARTE acabou por ser interrompida e, em um caso, o HIV permaneceu indetectável durante 12 semanas, e nas outras 32 semanas, antes da ressalvação da carga viral e restabelecimento do tratamento.
No CROI de 2017, pesquisadores da Mayo Clinic em Rochester, Minnesota, descreveram outro homem HIV-positivo com semelhanças com os pacientes de Boston. Também um receptor de um transplante de células-tronco de um doador que não possui a mutação CCR5Δ32 como parte do tratamento para câncer, o indivíduo continuou em ART após o procedimento e apresentou níveis declinantes de reservatórios de HIV que, em última análise, tornaram-se indetectáveis. Um pouco mais de dois anos após o procedimento, uma interrupção do tratamento analítico foi realizada levando a um período de remissão de HIV detectável que durou 288 dias. Os testes de carga viral revelaram então que a replicação do HIV reiniciou, e o indivíduo retomou a TAR.
Estes cinco casos de remissão temporária estão ligados pelo fato de que todos pareciam resultar que o reservatório do HIV fosse muito pequeno no momento da interrupção da ARTE. O tamanho nos dois pacientes de Boston foi estimado como 290-2,900 células infectadas latentemente e 40-730 células infectadas latentemente, respectivamente (uma redução estimada de mais de 1000 vezes em comparação com a linha de base pré-transplante).
Isso é importante porque indica que um objetivo central da pesquisa de cura do HIV - diminuindo o tamanho do reservatório de HIV - pode, pelo menos, atrasar significativamente a recuperação do HIV quando a ARV é interrompida. Estudos de modelagem matemática sugerem que alcançar reduções de reservatórios ainda maiores - na ordem de mais de 10.000 vezes (maior que 99,99%) - pode levar a uma cura ao longo da vida na maioria dos indivíduos. Então, enquanto a tarefa pode ser assustadora, há um objetivo a ser alvo. Outra implicação do trabalho de modelagem é que a erradicação completa do HIV latente - o que alguns cientistas acreditam que provavelmente é impossível - pode não ser um pré-requisito para uma cura.
A experiência dos pacientes da Boston e da Clínica Mayo também fornece evidências de que o recebimento de um transplante de células-tronco de um homozigoto do doador para a mutação CCR5Δ32 provavelmente foi a chave para a cura de Timothy Ray Brown, que oferece encorajamento aos pesquisadores que seguem abordagens de terapia genética (ver " Terapia genética in HIV Cure Research ").
REMISSÃO VS. CONTROLE PÓS-TRATAMENTO
O outro link entre esses cinco casos é que o período de remissão parece ter sido causado pelas poucas células T CD4 infectadas latentemente que estavam presentes permanecendo dormentes (dormindo), em vez de o sistema imune controlar ativamente o HIV.
Não foram detectadas respostas imunológicas significativas contra o HIV em nenhum dos indivíduos, o que era esperado pelos pesquisadores devido à rapidez com que a ART foi iniciada nos casos do projeto de demonstração de bebê e PrEP de Mississippi (supressão do vírus antes que o sistema imune montasse uma resposta) , e devido ao fato de que os pacientes de Boston e Mayo Clinic desenvolveram novos sistemas imunológicos - que ainda não encontraram HIV - de seus doadores de transplante de células estaminais HIV-negativas.
A ausência de respostas imunes parece fazer esse tipo de remissão distinto de uma forma um tanto diferente, que também recebeu atenção na cobertura da mídia convencional da pesquisa de cura do HIV.
Tipicamente referidos como remissão virológica ou controle pós-tratamento, os exemplos mais conhecidos são a coorte VISCONTI, um grupo incomum de indivíduos HIV positivos identificados na França que iniciaram a TAR no início da infecção, continuaram por vários anos e depois interromperam e mantiveram cargas virais em níveis baixos ou indetectáveis, em alguns casos, durante mais de uma década.
Uma série de outros relatos de casos individuais têm amplas semelhanças, incluindo um adolescente francês infectado perinatalmente e uma criança sul-africana de nove anos que apresentaram controle da carga viral do HIV por 12 e 8,75 anos, respectivamente, após períodos limitados de TAR.
Os controladores pós-tratamento geralmente exibem respostas imunes contra o HIV, incluindo anticorpos e respostas de células T CD4 e CD8, embora haja uma variabilidade individual considerável. A crença prevalecente é que esses casos representam algum tipo de contenção ativa da replicação do HIV pelo sistema imunológico. A tentativa de induzir o controle imunológico do HIV é outro caminho a ser buscado por pesquisadores de cura (ver " Melhorando a Imunidade ").
CONTROLADORES ELITE
Uma preocupação sobre o controle pós-tratamento como modelo para uma cura do HIV relaciona-se aos paralelos com indivíduos raros HIV-positivos conhecidos como controladores de elite, que suprimem a replicação viral a níveis indetectáveis ​​por muitos anos sem ART. Este fenômeno está associado a respostas imunes fortes e efetivas que visam o vírus, particularmente células T CD8 e células T CD4. Determinados traços genéticos que influenciam o desempenho das células T CD8 são conhecidos por aumentar a probabilidade de se tornar um controlador de elite.
Infelizmente, no entanto, estudos descobriram que o controle de elite não é necessariamente completamente protetor contra a progressão da doença. Os esforços do sistema imunológico para controlar o HIV podem ser associados com níveis aumentados de inflamação e um declínio lento no número de células T CD4, levando a AIDS a um ritmo muito mais lento do que o observado em indivíduos com cargas virais mais altas.
As perspectivas para a saúde a longo prazo podem, portanto, ser melhores nos casos em que a remissão está associada a células infectadas latentemente permanecendo adormecidas (ou, idealmente, sendo totalmente eliminadas), ao contrário do HIV sendo ativamente controlado por respostas imunes - são os primeiros dias, no entanto, e conclusões firmes ainda não podem ser desenhadas.
Notavelmente, há um subconjunto de controladores de elite que exibem um controle extraordinariamente forte do HIV, e eles podem oferecer aos pesquisadores de cura um modelo de contenção imunomediada sem o potencial de efeitos prejudiciais.
OLHANDO PARA FRENTE
As complexidades associadas a discernir o que uma cura do HIV parece com algum grau de certeza podem ser cabeçadas, mas não devem ser desanimadoras. Mesmo tendo curado apenas uma pessoa, e conseguido uma remissão temporária em vários mais, é uma conquista distante de uma trivialidade. A expansão cada vez mais global da pesquisa de cura promete trazer respostas para as questões difíceis que ainda enfrentam o campo e, com sorte, desencadeia uma cura fácil, efetiva e escalável cada vez mais próxima.
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PODEMOS FAZER DE NOVO?
Tentativas de repetir o resultado de Timothy Ray Brown em indivíduos HIV positivos adicionais que necessitam de transplantes de células estaminais
Compreensivelmente, os pesquisadores estão perseguindo a possibilidade de duplicar os resultados obtidos em Timothy Ray Brown em outras pessoas HIV-positivas que necessitam de transplantes de células estaminais para tratar câncer. Vários programas de pesquisa em curso (como a colaboração internacional IciStem suportada pelo amfAR) estão tentando encontrar dadores apropriados que sejam homozigotos para a mutação CCR5Δ32 para indivíduos HIV positivos nesta situação. Foram realizados vários transplantes, mas até agora, nenhum outro caso de curas de HIV foi relatado publicamente.
Uma publicação de Gero Hütter resumiu seis casos em que os indivíduos HIV positivos receberam células-tronco de doadores homozigotos para a mutação CCR5Δ32, mas todos morreram devido a câncer ou complicações dos procedimentos - ilustrando os riscos da abordagem e Sua aplicabilidade limitada como uma intervenção curativa.
-Richard Jefferys

CHEAT SHEET 
Pontos-chave para conhecer a pesquisa sobre cura do HIV
Uma pessoa, Timothy Ray Brown, é considerada curada e existem vários outros casos em que a carga viral do HIV não se recuperou por um período prolongado após uma interrupção da ARV (referida como remissão)
Esses resultados permanecem raros e resultaram de circunstâncias excepcionais - transplantes de células estaminais para pessoas HIV-positivas com câncer ou iniciação extremamente precoce de ART - mas estão fornecendo pistas importantes para pesquisadores que trabalham para desenvolver uma cura
Há exemplos mais numerosos - mas ainda relativamente raros - de indivíduos que controlaram a carga viral do HIV para níveis baixos, naturalmente (controladores de elite) ou após uma interrupção da ARTE (tipicamente após o início do tratamento precocemente), mas é incerto quanto tempo esse imunológico - o controle mediado pode durar e se pode custar algum custo para a saúde a longo prazo
Enquanto muitas abordagens terapêuticas diferentes estão sendo estudadas, até agora nenhuma intervenção amplamente utilizável levou a curas ou remissão - os melhores resultados relatados envolvem pequenas reduções no reservatório de HIV (seus esconderijos no corpo) e alguns casos de controle de curto prazo de Carga viral do HIV para níveis baixos após interrupção de ART

https://www.positivelyaware.com/articles/challenge-defining-hiv-cure

CB



sexta-feira, 8 de dezembro de 2017

Podemos Reduzir com Segurança a Freqüência de Tratamentos para Pessoas HIV-Positivas ?

30 de novembro de 2017 4.07pm EST

A maioria das pessoas seropositivas na França em tratamento toma uma dose diária de medicamentos antivirais para a vida. No entanto, um grande teste está em andamento que pode confirmar que os pacientes podem omitir vários dias de tratamento por semana sem risco para a saúde deles.
Na França, cerca de 300 pacientes já passaram para um modo de tratamento denominado "intermitente em ciclos curtos", tomando seus medicamentos quatro dias por semana em vez dos sete atualmente exigidos. O pequeno protocolo começou há vários anos e os pacientes estão indo bem.
Em setembro de 2017, a Agência Francesa de Pesquisa sobre HIV / AIDS, ANRS , lançou um grande ensaio clínico chamado Quatuor (Quarteto em inglês). Seu objetivo é mostrar :
"A não inferioridade do tratamento anti-retroviral em 4 dias consecutivos por semana versus terapia contínua - o protocolo atual - em pacientes infectados pelo HIV com carga viral controlada durante pelo menos 12 meses e tratamento anti-retroviral estável desde 4 meses".
O julgamento envolve 640 voluntários recrutados de 63 hospitais públicos na França e no Caribe. O Dr. Pierre de Truchis , no Hospital Raymond Poincaré em Garches (Hauts-de-Seine), é o principal investigador.
Enquanto o julgamento ainda está em andamento, os médicos podem sugerir que alguns dos seus pacientes que vivem com HIV passam para apenas quatro tratamentos por semana. De fato, tal possibilidade foi confirmada em maio de 2017 pelo Conselho Nacional de AIDS e Hepatite (SNC), mesmo que as organizações permanecessem cautelosas:
"Em caso de caso, em condições semelhantes às dos estudos realizados, pode-se considerar uma estratégia de tomada descontínua, 4 ou 5 dias fora de 7".
Deve-se enfatizar que qualquer alteração requer um acompanhamento médico rigoroso, com exames biológicos próximos do paciente.

Tratamento de quatro dias por semana, em construção há 15 anos

Agora temos 15 anos de experiência em relação à segurança dos tratamentos de medicina de manutenção aliviados com cortes curtos. O experimento primário foi conduzido desde 2003 como parte de um protocolo chamado ICCARRE , sigla para "intermitente em ciclos próximos, os anti-retrovirais permanecem efetivos". Dirigido pelo Dr. Jacques Leibowitch do Hospital Raymond Poincaré, um grupo de 48 pacientes passou de sete a cinco dias de tratamento por semana e, depois, quatro. Apesar da redução, sua carga viral permaneceu abaixo do nível de detecção. Os resultados foram considerados suficientemente robustos pela comunidade científica internacional que foram publicados em 2010 pelo FASEB JournalObservações semelhantes em 94 pacientes levaram a uma segunda publicação em 2015, adicionando anos adicionais de experiência.
Em 2009, a Assistência Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP) e a Universidade Saint-Quentin de Versailles apresentaram em conjunto duas patentes internacionais, uma para "terapias de manutenção sob qualquer combinação tripla padrão", levada quatro dias por semana ou menos, a outra para a use para esse propósito de terapias inovadoras de combinação quádrupla.

Um primeiro ensaio clínico em todo o país

Convencido pelos primeiros resultados do protocolo ICCARRE, a ANRS lançou em 2014 seu primeiro ensaio clínico chamado 4D (quatro dias) ao longo de dois anos em 17 centros médicos na França. Foram recebidas mais candidaturas para participar do julgamento do que poderiam ser aceitas, indicou o professor Christian Perronne, investigador principal do julgamento. Os resultados apresentados na Conferência Internacional de AIDS de 2016 em Durban, África do Sul, e publicados no Journal of Antimicrobial Chemotherapy , indicam que 96 dos 100 pacientesque seguiram escrupulosamente o padrão de "quatro dias consecutivos de sete" foram 100% bem-sucedidos. No início da quarta semana do estudo, três pacientes apresentaram uma carga viral recém-detectável, que se tornou indetectável após o retorno ao tratamento diário. Um paciente deixou o estudo.
Os resultados foram bastante encorajadores que o ANRS continuou com o teste de Quatuor. Para permitir uma comparação, inclui um grupo de "controle" consistindo de pacientes que continuam a tomar seu tratamento sete dias por semana durante 48 semanas. Esta metodologia atende aos requisitos das autoridades de saúde para que o nível de evidência se acumule antes de uma mudança nas recomendações de prescrição. De acordo com o ANRS:
"O Quarteto procura demonstrar que a estratégia quatro dias fora de sete não é inferior à estratégia de sete dias por semana e que, com igual eficiência, os pacientes do grupo de alívio obterão benefícios secundários [menos efeitos colaterais, melhor conformidade ...]".

Efeitos negativos do tratamento diário

A experiência mostrou que os tratamentos diários com medicamentos anti-retrovirais podem ter efeitos colaterais negativos substanciais. Estes incluem náuseas, diarréia e fadiga. Como conseqüência, alguns pacientes tomam seu tratamento de forma mais consistente do que deveria - um problema que surge em muitas doenças crônicas. No entanto, é arriscado para os pacientes reduzir seu próprio tratamento sem supervisão médica.
Reduzir a freqüência do tratamento pode reduzir os efeitos colaterais negativos dos medicamentos contra o HIV. Um regime de quatro dias por semana é anualmente o equivalente a cinco meses sem tratamento, o paciente individual, uma redução significativa.
O que acontecerá a partir daqui? Os resultados completos do julgamento da Quatuor estarão disponíveis o mais cedo em 2019, altura em que pode ser possível em França recomendar oficialmente o tratamento de quatro dias por semana. A nível internacional, os resultados do estudo não serão necessariamente seguidos, mesmo nos Estados Unidos. No entanto, este é o país que, em 2001, abriu o caminho para os tratamentos intermitentes, seguidos pelo Dr. Leibowitch.
Vale a pena perguntar por que, mais de 15 anos depois, a redução do tratamento ainda permanece no nível experimental. Na França, várias associações de HIV / AIDS ainda não compreenderam completamente esta questão. Em vez disso, eles se concentraram em tratamentos preventivos, inclusive como profilaxia pré-exposição (PrEP). Sob o ímpeto do artista Richard Cross, alguns dos pacientes do Dr. Leibowitch criaram uma associação, The Friends of ICCARRE, que visa promover a possibilidade de um programa de tratamento iluminado.

A liberdade dos médicos de prescrever como eles acham conveniente

Apenas alguns clínicos de AIDS na França começaram a aliviar as prescrições dos pacientes. O artigo 8º do Código francês de Ética Médica permite assim:
"Dentro de limites lícitos e tendo em conta os dados adquiridos em ciência, um médico é livre para escrever prescrições que considera como mais apropriadas às circunstâncias".
O domínio contínuo do regime de tratamento diário pode ser explicado pela resistência à mudança - o que não é exclusivo dos médicos - e pela dificuldade de questionar as regras estabelecidas na comunidade médica. Outros fatores também podem desempenhar um papel, incluindo a cautela dos pacientes e dos médicos, bem como o medo dos médicos por processos judiciais.
Outro fator é a influência da indústria farmacêutica nas escolhas das autoridades médicas. Afinal, quatro dias de tratamento em vez de sete representa redução de 42 por cento em drogas. Se expandido em toda a França, tal programa de tratamento consistiria, em uma economia de cerca de 500 milhões de euros para o sistema nacional de saúde a cada ano (com base em 100 mil pacientes atendidos, com um custo mensal médio por paciente de 1.000 euros). A questão do custo também tem implicações éticas e humanitárias maiores, particularmente na altura em que 22 milhões de pessoas seropositivas ainda não têm acesso a terapia tripla.
Um teste adicional, chamado "grande ICCARRE", também liderado pelo Dr. Leibowitch, está explorando a possibilidade de que o tratamento do HIV possa ser reduzido com segurança a três, dois ou mesmo um dia por semana, mantendo uma carga viral controlada nos pacientes. Esta pesquisa persegue o objetivo de encontrar a dosagem médica que é necessária e suficiente para cada paciente, e está de acordo com a frase freqüentemente atribuída a Hipócrates, "Primeiro não faça mal" .
https://theconversation.com/could-we-safely-reduce-the-frequency-of-treatments-for-hiv-positive-people-87980

CB