Pacientes com capacidade natural rara de suprimir o HIV lançam luz sobre a potencial cura funcional

27 de novembro de 2018, Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins

Pesquisadores da Johns Hopkins identificaram dois pacientes com HIV cujas células imunológicas se comportam de maneira diferente de outras com o vírus e, na verdade, parecem ajudar a controlar a carga viral, mesmo anos após a infecção. Além disso, ambos os pacientes carregam grandes quantidades de vírus nas células infectadas, mas não apresentam carga viral nos exames de sangue. Embora baseados em números pequenos, os dados sugerem que a remissão viral a longo prazo pode ser possível para mais pessoas.Um relatório dos resultados foi publicado online em 20 de setembro no Journal of Clinical Investigation Insight .

"Um dos nossos pacientes foi infectado há quase 20 anos, passou alguns anos em terapia antirretroviral, parou a TAR e ficou 'livre de vírus' por mais de 15 anos. Nossos resultados sugerem que o tratamento precoce com TAR pode redefinir o estado imunológico do paciente". ao ponto em que o vírus pode ser controlado mesmo quando a TAR é descontinuada ", diz Joel N. Blankson, MD, Ph.D., professor de medicina na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins e último autor do estudo. "Entender como isso ocorre pode levar a uma" cura funcional "para pacientes infectados pelo HIV", acrescenta Blankson.

O HIV infecta as chamadas células T CD4 + do sistema imunológico e usa essas células para se replicar e gerar mais vírus. Durante os estágios iniciais da infecção, outro tipo de célula imune - as células T CD8 + - identifica e mata as células T CD4 + infectadas pelo HIV. Normalmente, no entanto, o vírus se replica tão rapidamente que, em última análise, as células T CD8 + não são capazes de manter-se e morrem.

Para este estudo, os pesquisadores têm seguido dois homens infectados pelo HIV que tinham níveis indetectáveis ​​de HIV em seus testes de rotina. Um deles é o chamado supressor de elite, que carrega um marcador genético em suas células imunológicas que permite ao corpo manter os níveis virais naturalmente baixos, sem tratamento; o outro paciente é um chamado controlador de pós-tratamento, que tomou ART por alguns anos antes de parar há 15 anos e não carrega nenhum marcador genético protetor.

Como parte das visitas regulares dos pacientes ao longo dos anos, o sangue é coletado para testar a carga viral. A partir dessas amostras de sangue , os pesquisadores separaram as células T CD4 +. Ambos os pacientes tinham um elevado número de células T CD4 + infectadas pelo HIV, apesar de nenhuma carga viralmensurável no sangue - uma característica incomum para qualquer paciente infectado pelo HIV que é capaz de controlar o vírus.

Anteriormente, a evidência de um grande reservatório viral nas células T CD4 + era considerada uma barreira à erradicação do HIV, porque os reservatórios contêm cópias do vírus que são capazes de se replicar e se espalhar. No entanto, isso não parece estar acontecendo nesses pacientes, e os pesquisadores então examinaram mais para determinar o porquê.

Tendo coletado amostras desses pacientes ao longo dos anos, os pesquisadores isolaram o vírus do controlador, sequenciaram o material genético e descobriram que o vírus de 2010 e duas amostras coletadas com seis meses de diferença em 2017 eram idênticas. Este resultado foi surpreendente, como tipicamente quando o HIV replica, ele tende a se transformar como um processo de evolução natural que permite que as versões mais fortes se propaguem.

"O fato de os vírus serem completamente idênticos sugere que a replicação ocorreu por meio de um processo conhecido como expansão clonal, onde células infectadas em repouso no reservatório se dividem, levando a cópias exatas de todos os genes virais", observa Blankson.

Depois de estabelecer que esses vírus eram idênticos, os pesquisadores então perguntaram se as células T CD8 + estavam desempenhando um papel de alguma forma controlando o vírus. A equipe isolou células T CD8 + de cada paciente e as misturou com células T CD4 + infectadas pelo vírus do mesmo paciente; Eles também misturaram células T CD8 + de outros pacientes não controladores com células T CD4 + infectadas. Eles descobriram que as células T CD8 + do próprio controlador eram capazes de suprimir o vírus do paciente, mas as células T CD8 + não controladas não eram capazes de suprimir seu próprio vírus . Isto sugere que o comportamento de células T CD8 + controlador era a chave para explicar estes pacientes tinha sido capaz de manter as cargas virais indetectáveis por um período prolongado de tempo, apesar de um grande número de células CD4 + T infectadas células .

"Acreditamos que esta é a primeira vez que uma resposta de célula T CD8 + específica para HIV foi demonstrada em um controlador de pós-tratamento", diz Rebecca T. Veenhuis, Ph.D., pesquisadora associada da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins.  "Os resultados sugerem que uma cura funcional pode ocorrer apesar de um grande reservatório viral".

https://medicalxpress.com/news/2018-11-patients-rare-natural-ability-suppress.html#nRlv

CB

Cientistas desenvolvem nova vacina promissora para HIV

Do UOL VivaBem, em São Paulo
27/11/2018 12h56

Uma potencial candidata a vacina para o HIV estimulou uma poderosa resposta de anticorpos em animais, de acordo com um artigo publicado no periódico Science Advances, na sexta-feira (23). 

Até agora, cientistas tiveram problemas em produzir uma imunização eficaz ao vírus por conta de uma proteína que protege o HIV e que muda de forma para entrar no corpo do hospedeiro. Mas dessa vez os pesquisadores conseguiram estabilizar essas moléculas complexas na forma desejada e fazer com que os anticorpos anti-HIV respondam com eficácia. Os testes foram feitos em camundongos e coelhos e agora as vacinas candidatas baseadas nessa estratégia estão sendo testadas em macacos.

Env, como é chamada essa proteína "protetora", desempenha um papel crucial na infecção pelo HIV. Sua principal função é se projetar a partir da membrana viral, "agarrar" as células do hospedeiro e penetrá-las, para iniciar a contaminação. Uma vez que Env desempenha este papel crucial na infecção e é a estrutura viral com maior exposição ao sistema imunológico de um hospedeiro infectado, ele tem sido o alvo principal dos esforços de vacinação contra o HIV.

A ideia tem sido inocular pessoas com a Env ou subunidades dela para estimular a produção de anticorpos ligantes a essa proteína, na esperança de que eles impeçam o HIV de infectar células hospedeiras em futuras exposições ao vírus.

Na pesquisa atual, os cientistas conseguiram modificar a Env, deixando-a na forma da pré-infecção, ou seja, na forma "fechada", sem que ela se modifique. Eles então ligaram as Env estabilizadas a nanopartículas que imitam a estrutura de um vírus inteiro. Desta forma, a molécula da vacina, embora artificial e sem o material genético para a replicação viral, é vista pelo sistema imunológico como algo muito parecido a um verdadeiro vírus invasor, estimulando uma reação mais forte.

Em testes em camundongos, vacinas que induziram anticorpos neutralizaram com sucesso a circulação natural do HIV em apenas oito semanas.

Também foram obtidos resultados relevantes em coelhos, demonstrando que a abordagem baseada em nanopartículas é claramente superior ao uso de proteínas Env isoladas. O novo método provoca uma resposta significativamente mais forte e faz isso muito mais rapidamente.

Mais testes estão sendo feitos em 24 macacos no Texas, nos Estados Unidos.

"Achamos que esta nova abordagem representa um verdadeiro avanço após 30 anos de pesquisa de vacinas contra o HIV", diz Ji Li, CEO da Ufovax, que está patrocinando os testes em andamento.

https://vivabem.uol.com.br/noticias/redacao/2018/11/27/cientistas-desenvolvem-nova-vacina-promissora-para-hiv.htm

CB

Estudo sugere que a proliferação celular mantém vivas as células infectadas pelo HIV

Atualizado 18 de novembro de 2018 | 14:47 IST | ANI

Washington DC: Um novo estudo mostrou que a proliferação celular mantém as células infectadas pelo HIV vivas em indivíduos infectados, mesmo depois de passar por terapia antirretroviral supressora (ART). O estudo foi publicado na revista Nature Communications. A proliferação celular é um processo que resulta num aumento do número de células, em que o equilíbrio entre as divisões celulares e a perda celular ocorre através da morte ou diferenciação celular.

Os cientistas descobriram que a redução da proliferação celular poderia ajudar a esgotar o número de células infectadas e potencialmente levar a uma cura funcional para o HIV. A equipe de pesquisa da Divisão de Vacinas e Doenças Infecciosas do Centro de Pesquisa do Câncer Fred Hutchinson combinou modelos matemáticos e insights imunológicos para entender a assinatura genética das células infectadas pelo HIV.

"Nossa abordagem foi inspirada pela ecologia", disse o pesquisador-chefe Dan Reeves. "Nós adaptamos ferramentas para caracterizar o reservatório de células infectadas pelo HIV de forma mais realista, inferindo o mecanismo de geração a partir das proporções de assinaturas genéticas únicas e idênticas", acrescentou Reeves.

Quando infecta uma célula saudável, o HIV insere seu próprio DNA no cromossomo humano, deixando para trás uma assinatura genética única. Se a replicação do vírus fosse a causa de reservatórios latentes de HIV, os pesquisadores sugeriram que essa assinatura genética conteria locais de integração únicos e mutações diferentes no DNA das células infectadas.

O TARV tem sido eficaz em ajudar indivíduos vivendo com HIV a ter vidas saudáveis ​​desde o final dos anos 90. Pesquisadores do HIV têm trabalhado desde então para entender por que reservatórios de células imunes infectadas pelo HIV permanecem em níveis baixos durante o tratamento com ART, e como identificar e limpar células infectadas.

"Vemos paralelos na obtenção de curas funcionais tanto no HIV quanto no câncer; por exemplo, as dificuldades de remissão e recaída e como as terapias combinadas poderiam ter sucesso em levar a doença a níveis indetectáveis ​​no corpo", disse outro pesquisador, Josh Schiffer.

Schiffer e seus colegas estão conduzindo um ensaio clínico para testar se o micofenolato de mofetil (MMF), um fármaco antiproliferativo de linfócitos, poderia ser efetivo na interrupção da proliferação de células imunes infectadas pelo HIV em pessoas submetidas à TAR. Isso poderia curar significativamente o HIV. 

https://www.timesnownews.com/health/article/study-suggests-cellular-proliferation-keeps-hiv-infected-cells-alive/316144

CB

A latência do HIV difere entre os tecidos do corpo

15 DE NOVEMBRO DE 2018 - PLOS

Mecanismos que regem a transcrição e latência do HIV diferem no intestino e no sangue, segundo um estudo publicado no jornal PLOS Pathogens por Steven Yukl do San Francisco Veterans Affairs Medical Center e da Universidade da Califórnia, em San Francisco, e seus colegas. . Segundo os autores, as descobertas poderiam informar novas terapias destinadas a curar o HIV.

Os medicamentos anti-retrovirais disponíveis prolongam significativamente a expectativa de vida das pessoas que vivem com o HIV. No entanto, o vírus pode escapar das defesas do hospedeiro e do tratamento com drogas, estabelecendo uma infecção reversivelmente silenciosa nas células imunes que produzem uma proteína chamada CD4 (isto é, células T CD4 +). Essa infecção latente, caracterizada por transcrição inativada do HIV, representa a principal barreira para a cura. Embora grande parte da pesquisa até hoje tenha destacado a importância das células T CD4 + no sangue como reservatórios para o HIV latente, está se tornando cada vez mais aparente que o intestino pode desempenhar um papel integral como um importante reservatório de tecido para o vírus. Para comparar os mecanismos que inibem a transcrição do HIV no intestino e no sangue,

Os pesquisadores descobriram que diferentes mecanismos bloqueiam a transcrição do HIV e subjazem a latência do HIV nas células T CD4 + no sangue e no intestino. Além disso, os resultados sugerem que o reto pode ser enriquecido para células infectadas de forma latente, ou células em um estado mais profundo de latência. Essas diferenças nos bloqueios para a transcrição do HIV são importantes a considerar na concepção de terapias que visam a interromper a latência do HIV em todos os compartimentos do tecido. Em particular, as células infectadas no reto podem ser menos suscetíveis a agentes projetados para reverter a latência ou podem exigir diferentes tipos de terapias.

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-11/p-hld110818.php

CB

O dolutegravir e a doravirina mantêm a supressão viral sem NRTIs

Liz Highleyman

Publicado em: 06 novembro 2018

Um regime antirretroviral duplo contendo dolutegravir ( Tivicay ) e darunavir potenciado ( Prezista ) mantém a supressão viral na maioria das pessoas que mudam de um regime supressivo de três medicamentos, de acordo com um estudo observacional apresentado na recente IDWeek em San Francisco. No entanto, dois medicamentos podem não ser suficientes para aqueles que desejam mudar enquanto sua carga viral é detectável.

Mais de 90% das pessoas que mudaram para o dolutegravir mais darunavir de um regime supressivo contendo nucleosídeos / nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs) mantiveram seu vírus sob controle. Mas isso caiu para 80% entre aqueles que tinham carga viral detectável quando mudaram de tratamento, relatou Kellie Hawkins, da Denver Public Health.

A terapia padrão para o HIV envolve três drogas, geralmente dois NRTIs mais um inibidor da transcriptase reversa não-nucleosídeo (NNRTI), um inibidor de protease ou um inibidor da integrase.

No entanto, algumas pessoas acham difícil tolerar NRTIs. Um dos agentes mais utilizados nesta classe, o tenofovir disiproxil fumarato ( Viread , também um componente do Truvada, Atripla e Stribild), pode causar toxicidade renal e perda óssea em indivíduos suscetíveis. Outro, o abacavir ( Ziagen , também em Kivexa e Triumeq ), pode causar reações de hipersensibilidade em pessoas com suscetibilidade genética e tem sido associado a um risco aumentado de problemas cardiovasculares.

Hawkins apresentou os resultados de um estudo de coorte retrospectivo que incluiu todos os 65 indivíduos que receberam tratamento com dolutegravir e deram darunavir nas duas maiores clínicas de HIV em Denver entre janeiro de 2013 e dezembro de 2017. A maioria era de homens, a idade média era de 55 anos e a mediana A contagem basal de células CD4 foi de 527 células / mm 3 . Os participantes do estudo foram analisados ​​em dois subgrupos:

• 49 pessoas com supressão viral ( < 200 cópias / ml) no início do estudo
• 16 pessoas com RNA de HIV acima de 200 cópias / ml no início do estudo

Os participantes estavam em terapia anti-retroviral por uma média de 19 anos. Todos usaram NRTIs e a maioria foi exposta a todas as outras três grandes classes de medicamentos. Mais de 90% estavam atualmente em regime de uma vez por dia. Eles foram aproximadamente divididos entre aqueles que usaram o cobicistate e aqueles que usaram o ritonavir como reforço.

Quase metade (46%) mudou para a terapia dupla devido à resistência comprovada ou suspeita de tenofovir. Um terço apresentou toxicidade ou intolerância relacionada ao tenofovir e 20% tinham doença renal crônica (uma contra-indicação ao tenofovir DF), mas eles precisavam evitar o abacavir devido à resistência, intolerância ou presença da mutação genética HLA-B * 5701 que prediz hipersensibilidade. risco.

Após um período médio de seguimento de 14 meses, 95% do total tinham RNA do HIV abaixo de 200 cópias / ml e 94% tinham carga viral indetectável usando um limite de 50 cópias / ml mais rigoroso.

Entre as pessoas com supressão viral no início do estudo, 100% e 98% mantiveram a carga viral abaixo desses respectivos pontos de corte. Mas entre aqueles com vírus não-deprimido na entrada do estudo, a taxa de resposta caiu para 81% usando o corte.

As taxas de resposta não diferiram de acordo com a dose única versus dose duas vezes ao dia, uso de cobicistate versus ritonavir como reforço ou mutações de resistência pré-existentes.

Os três indivíduos com supressão viral no início do estudo que desenvolveram carga viral detectável após a mudança para a terapia dupla foram capazes de alcançar a re-supressão com o novo regime duplo. Mas três pessoas que começaram com vírus não-suprimido nunca conseguiram atingir carga viral indetectável com o esquema duplo.

A adesão foi muito boa, aproximando-se de 100% nos grupos suprimidos por vírus e não suprimidos. No entanto, uma das três pessoas com carga viral detectável no início que não atingiram a supressão viral com terapia dupla conseguiu apenas 16% de adesão, de acordo com Hawkins.

O tratamento foi geralmente seguro e bem tolerado. Dez pessoas (15%) pararam de tomar o esquema duplo durante o período do estudo. Cinco o fizeram para evitar interações medicamentosas com o agente potenciador, dois tinham fatores de risco cardiovascular e desejavam evitar o darunavir (que pode elevar os lipídios sangüíneos), um tinha carga viral persistente de baixo nível, um perdeu o acompanhamento e um entrou em cuidados paliativos por motivos não relacionados ao HIV.

“O darunavir potenciado com terapia dupla com dolutegravir demonstrou taxas sustentadas de supressão viral, mesmo naqueles que falharam antes do início do regime do estudo”, concluíram os pesquisadores.

No entanto, a moderadora da sessão, Monica Gandhi, da Universidade da Califórnia em São Francisco, expressou preocupação de que essa combinação possa não ser suficientemente potente para algumas pessoas.

"Esses dados são preocupantes para mim porque, embora o número fosse super pequeno, para algumas pessoas que não foram virologicamente reprimidas, não foi o suficiente para colocá-las em duas drogas."

Gandhi disse que mudar para a terapia dupla para simplificação depois que um regime de três drogas reduziu a carga viral - conhecida como manutenção de indução - é bom, mas ela foi cautelosa sobre iniciar um esquema duplo em alguém sem supressão viral.

"É a diferença entre manutenção de indução versus iniciar alguém que realmente não está bem com duas drogas. Acho que vamos precisar de três drogas para pessoas que não estão bem", disse ela.

Ela observou que o estudo DUALIS em andamento está avaliando se a troca para darunavir + dolutegravir potenciado pelo ritonavir não é inferior a permanecer com darunavir potenciado mais tenofovir DF / emtricitabina ou abacavir / lamivudina em uma população randomizada maior.

http://www.aidsmap.com/Dolutegravir-plus-doravirine-maintains-viral-suppression-without-NRTIs/page/3362560/

CB