Anticorpos poderosos suprimem o HIV por meses e podem simplificar o tratamento

De Jon Cohen26 de setembro de 2018, 13:00

As drogas anti-HIV impediram milhões de mortes precoces da AIDS, mas as pessoas infectadas devem tomar as pílulas todos os dias, por toda a vida. Agora, dois estudos em pequenas quantidades mostram pela primeira vez que infusões de dois poderosos anticorpos anti-HIV podem suprimir completamente o vírus por vários meses. Se os resultados forem amplos em estudos maiores, eles podem simplificar o tratamento para pessoas que têm dificuldade em tomar medicação diária, reduzir o risco de surgimento de resistência a medicamentos e até ajudar a reduzir as taxas de transmissão do HIV.

"Este é um avanço realmente emocionante", diz Katharine Bar, uma virologista clínica da Universidade da Pensilvânia que não estava envolvido com o trabalho. Bar está particularmente animada porque conduziu dois estudos semelhantes com um único anticorpo que teve pouco impacto duradouro: os vírus resistentes emergiram rapidamente. Essas falhas, juntamente com resultados decepcionantes em estudos com animais, levaram alguns no campo a pensar que a estratégia não tinha mérito.

O imunologista Michel Nussenzweig, da Universidade Rockefeller, em Nova York, questionou se os anticorpos precisariam de mais músculos. Ele e colegas deram às pessoas infusões de dois anticorpos que batem mais forte do que o anticorpo único de Bar. Como mostram hoje em estudos publicados na revista Nature and Nature Medicine , a estratégia foi recompensada na maioria das pessoas em dois ensaios.

Nussenzweig e colegas selecionaram dois anticorpos que ambos têm mais poder do que o único testado anteriormente e podem "neutralizar" uma gama mais ampla de variantes do HIV. Esses chamados anticorpos amplamente neutralizantes surgem naturalmente em algumas pessoas infectadas pelo HIV que tiveram infecções não controladas por vários anos, mas, nesse ponto, os anticorpos têm pouco controle sobre a infecção. O estudo publicado na Nature testou três infusões de anticorpos em 11 pessoas que haviam suprimido suas infecções com drogas antirretrovirais (ARV) que aleijam o HIV e depois pararam de tomar seus medicamentos. O artigo da Nature Medicine descreve um ensaio envolvendo sete pessoas que não estavam em tratamento e tinham níveis relativamente altos de vírus no início .

No primeiro estudo, nove das 11 pessoas que interromperam os ARVs suprimiram o vírus abaixo dos níveis padrão de detecção dos testes por uma média de 15 semanas antes de o HIV se recuperar. Análises mostraram que as duas pessoas cujo vírus se recuperou mais cedo tinham variantes do HIV que eram resistentes a ambos os anticorpos no início do teste. Curiosamente, dois dos participantes permaneceram fora dos ARVs por um ano sem o vírus se recuperando.

Os anticorpos tiveram um desempenho inferior em pessoas que começaram com altos níveis de vírus, mas quatro dos sete participantes suprimiram o HIV por cerca de três meses. As pessoas que não responderam a infusões novamente no início tinham vírus que se esquivavam dos anticorpos. “Em última análise, isso pode não ser bom para todos e é caro. Mas se você pensa em câncer, nós realmente fizemos uma grande diferença nas terapias imunológicas ”, diz Nussenzweig. “Para o HIV, não existe tal coisa.”

Steven Deeks, especialista em pesquisa de cura para o HIV na Universidade da Califórnia, em San Francisco, diz que está particularmente curioso sobre os dois participantes do estudo que ainda estão fora dos ARVs. Ele enfatiza que, por razões inexplicáveis, uma pequena porcentagem de pessoas param os ARVs e controlam suas infecções por anos, e esses dois participantes do estudo podem ser parte desse grupo sortudo. Ou pode ser que o tratamento com anticorpos tenha algo chamado efeito “vacinal” que supera em muito a vida dos anticorpos.

Deeks aponta para um estudo anterior em macacos com esses anticorpos que sugeriam um efeito vacinal. Nesse experimento, liderado pelo virologista Malcolm Martin, do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas de Bethesda, Maryland, e co-autor de Nussenzweig, seis animais infectados com uma versão de macaco do vírus da AIDS controlaram a infecção por mais de 2 anos - muito mais do que os anticorpos duram. Os pesquisadores mostraram que o vírus voltou rugindo quando esgotaram um tipo de linfócito T nos macacos que ajuda o sistema imunológico a eliminar as células infectadas pelo HIV.

Isso sugeria que, quando os anticorpos se ligavam ao vírus, o sistema imunológico desenvolvia fortes respostas de células T àqueles que persistiam. Com efeito, o tratamento com anticorpos inadvertidamente ofereceu proteção a longo prazo ao deixar o sistema imunológico. "Esse é o perfil que todos nós estamos esperando criar em nossos pacientes agora, e isso nos dá uma estratégia viável e testável que poderia funcionar em pelo menos algumas pessoas", diz Deeks.

Nussenzweig diz que muito mais trabalho precisa ser feito antes que o tratamento com anticorpos da infecção pelo HIV prove o seu valor. Além de melhorar a capacidade de ver quem tem maior probabilidade de responder ao tratamento, seu grupo está modificando os anticorpos para que durem mais tempo no corpo. Nussenzweig prevê que em breve terá anticorpos que retêm a função por quase um ano. "Isso é muito, muito tempo", diz ele. Estudos combinados de anticorpos com mais pacientes estão em fase de planejamento.

https://www.sciencemag.org/news/2018/09/powerful-antibodies-suppress-hiv-months-could-simplify-treatment

CB

Estudo de imunoterapia de HIV com prova de conceito passa no teste de segurança de Fase 1

21/10/2018

Cell Press

Resultados preliminares de um ensaio clínico de fase I demonstraram a segurança e tolerabilidade de uma terapia celular envolvendo a expansão ex vivo de células T e sua subsequente infusão em indivíduos infectados pelo HIV previamente tratados com terapia antirretroviral (ART). O estudo aparece em 21 de setembro na revista Molecular Therapy .

"Este estudo está focado em encontrar uma maneira de reeducar o sistema imunológico do corpo para melhor combater a infecção pelo HIV", diz o co-autor sênior do estudo, David Margolis, da Universidade da Carolina do Norte (UNC) em Chapel Hill. "Descobrimos que essa abordagem de reeducar as células imunológicas e reinfundi-las era segura, que era o objetivo principal do estudo. Os dados deste estudo continuarão a nos ajudar a projetar imunoterapias melhoradas contra o HIV".

Um trocador de jogo para os pacientes que vivem com o HIV, a ART transformou o que antes era uma sentença de morte em uma doença cronicamente gerenciada. Mas não é uma cura, e o vírus continua a persistir dentro de um reservatório latente que permanece oculto do sistema imunológico. Abordagens utilizando agentes farmacológicos de reversão da latência do HIV para induzir o vírus latente a expressar a proteína viral poderiam tornar este reservatório vulnerável às células T. No entanto, a resposta imune específica do HIV existente em indivíduos tratados com TAR é insuficiente para eliminar a infecção persistente, mesmo na presença de agentes de reversão da latência que induzem a expressão do HIV.

Uma via segura para o aproveitamento das respostas das células T no combate ao HIV é a terapia celular adotiva. Esse procedimento envolve coletar células T de um paciente, cultivá-las no laboratório para aumentar seu número e depois devolvê-las ao paciente para ajudar o sistema imunológico a combater a doença. Abordagens anteriores de terapia com células T adotivas para o HIV tiveram eficácia limitada como resultado de múltiplos fatores. Desde essas tentativas anteriores, o campo da terapia de células T adotiva fez avanços significativos, em grande parte no campo da oncologia, que poderiam ajudar a superar algumas das armadilhas encontradas nas abordagens anteriores de terapia de células T para o HIV. As células T geradas por esses sofisticados métodos de expansão têm sido seguras e bem toleradas, bem como altamente eficazes.

"Antes de podermos combinar essa abordagem com tratamentos destinados a tirar o HIV da ocultação, a melhor resposta imunológica pode eliminá-lo do corpo, precisamos primeiro estabelecer que essa abordagem de imunoterapia é segura por si só", diz o autor do estudo. Catherine Bollard, do Sistema Nacional de Saúde Infantil. "Temos uma longa experiência no tratamento de pacientes com células T específicas para vírus que têm como alvo vírus latentes, como o vírus Epstein-Barr e o citomegalovírus. Portanto, ficamos extremamente entusiasmados por trabalhar com a equipe da UNC para adaptar essa terapia específica para vírus." abordagem ao cenário do HIV ".

No pequeno estudo de prova de conceito, Margolis, Bollard e seus colaboradores produziram células T específicas para o HIV expandidas ex vivo (HXTCs); seu objetivo de longo prazo era usar os HXTCs como parte de uma estratégia para eliminar a infecção persistente pelo HIV. Os pesquisadores administraram duas infusões de HXTCs durante um período de 2 semanas a seis participantes infectados pelo HIV, cuja carga viral foi reduzida a um nível indetectável pela ART.

Este tratamento foi bem tolerado e teve poucos eventos adversos. Além disso, dois pacientes exibiram um aumento detectável na atividade antiviral mediada por células T após as duas infusões, embora o significado clínico deste impacto leve a modesto seja desconhecido. Ao avaliar os participantes em conjunto, a equipe de pesquisa não encontrou nenhum aprimoramento geral da magnitude da resposta imune específica para o HIV. Isto pode ser devido à baixa dose das duas infusões e à falta de estratégias para promover a expansão das células T uma vez no corpo.

Também não houve diminuição no tamanho do reservatório latente, muito provavelmente devido à ausência de terapias como agentes de reversão de latência, que são projetados para perturbar o reservatório e induzir expressão reconhecível de proteínas do HIV que desencadeiam respostas imunes. No futuro, uma questão crítica será se a terapia com HXTC em combinação com agentes de reversão de latência pode esgotar o reservatório de HIV em uma extensão que é mensurável pelos atuais testes padrão-ouro da latência do HIV. Um estudo do HXTC em combinação com o agente de reversão de latência vorinostat está atualmente sendo avaliado em um estudo clínico em andamento.

"Este é um avanço promissor para o campo", diz a primeira autora, Julia Sung, da UNC, apesar de também alertar as pessoas contra a interpretação excessiva dos resultados. "O estudo não curou o HIV e não deve ser interpretado como tal, mas também estamos muito encorajados pelos dados de segurança, por isso não deve ser considerado desanimador também. Isso abre o caminho para a próxima etapa, que é combinar abordagem de imunoterapia com terapia de reversão de latência, a fim de acordar o HIV fora de seu estado latente, onde ele é invisível para o sistema imunológico, em seguida, eliminá-lo com a imunoterapia ".

https://www.blogger.com/blogger.g?blogID=3294150879581811350#editor/target=post;postID=1867194657872267824

CB

Investigadores descobrem detalhes sobre um grupo raro de pacientes com HIV

21 de setembro de 2018

Jared Kaltwasser

Um par de novos estudos está esclarecendo um raro, mas cientificamente importante, grupo de pessoas com HIV que são capazes de manter o controle viral mesmo após a interrupção da terapia antirretroviral. Pistas sobre essa habilidade podem ajudar a melhorar a terapia antirretroviral, que atualmente a maioria dos pacientes com HIV deve receber por toda a vida. 

Esses pacientes são conhecidos como controladores pós-tratamento (PTCs). Eles são definidos como pessoas que têm cargas virais de 400 ou menos cópias por mililitro de plasma sanguíneo pelo menos 24 semanas após o término da terapia.

Um estudo recente analisou 67 controladores pós-tratamento em uma tentativa de localizar quaisquer semelhanças ou correlações que pudessem sugerir quais pacientes provavelmente se tornariam PTCs. Os pesquisadores descobriram que na maioria (n = 38) dos casos em que um paciente se tornou um PTC, o paciente iniciou o ART logo após a infecção. Dos 67 pacientes, pouco mais da metade - 55% - mantiveram o controle viral aos 2 anos. Cerca de 1 em 5 ainda tinha supressão viral aos 5 anos. 

Principal autor Jonathan Z. Li, MD, do Brigham and Disease Clinic Infecciosas do Hospital da Mulher, disse MD Revista ® que o tratamento precoce parece ser um fator importante para determinar a probabilidade de que um paciente vai ser uma unidade de pós-tratamento.

“Além dos benefícios individuais e de saúde pública da iniciação precoce da terapia antirretroviral, descobrimos agora que aumenta as chances de remissão sustentada do HIV”, disse ele. "Esperar para começar o ART diminuirá suas chances de se tornar um controlador de pós-tratamento." 

Em um segundo estudo, no qual Li também foi o autor principal, os pesquisadores procuraram entender melhor os mecanismos biológicos em jogo nos controladores pós-tratamento. . Para tanto, eles sequenciaram o DNA viral de 10 PTCs e 16 não-controladores pós-tratamento (NCs). 

O sequenciamento mostrou que os PTCs tinham menores reservatórios virais, o que significa que eles tinham DNA viral menos intacto antes da interrupção do tratamento.

"Antes da interrupção do tratamento, a mediana do tamanho do reservatório intacto e total em PTCs era 7 vezes menor que em NCs, mas a proporção de genomas provirais expandidos clonais intactos, defeituosos e totais não era significativamente diferente entre os dois grupos", Li e seus colegas escrevi. “Quantificação do total mas não intactos provirais cópias de genoma previu sustentada remissão HIV como 81% de NCS, mas nenhum dos PTCs tinha um genoma total de proviral maior do que 4 cópias por milhão de células mononucleares do sangue periférico”. 

A pesquisa pode ser muito importante, uma vez que sugere estratégias pelas quais os cientistas podem trabalhar para melhorar a supressão viral, potencialmente acabando com o paradigma atual, onde a grande maioria dos pacientes deve continuar tomando TAR para o resto de suas vidas.

Notavelmente, esta pesquisa representa o maior estudo até o momento dos PTCs, um grupo que é difícil de quantificar e identificar. Acredita-se que os PTCs sejam raros e, portanto, Li e seus colegas tiveram que procurar PTCs entre os pacientes que participaram de 14 estudos anteriores que envolveram a interrupção do tratamento. 

Apenas quantos PTCs - ou PTCs potenciais - estão lá fora, permanece uma questão em aberto, disse Li. "Embora geralmente não recomendemos parar a TAR para nossos pacientes fora de um ensaio clínico, é definitivamente possível que existam outros controladores pós-tratamento que pararam a TARV por conta própria e não estão envolvidos nos cuidados", disse ele. 

O primeiro estudo, que identificou a correlação entre o tratamento precoce e o status de PTC, “O Estudo do Controle do HIV Após a Pausa de Medicação Antirretroviral (CHAMP): Controladores Pós-Tratamentos Identificados de 14 Estudos Clínicos , ”foi publicado no The Journal of Infectious Diseases . O segundo estudo, sobre os mecanismos biológicos subjacentes ao controle pós-tratamento, “ paisagens provais do HIV-1 distinguem os controladores pós-tratamento dos não-controladores ”, foi publicado no The Journal of Clinical Investigation .

https://www.mdmag.com/medical-news/investigators-uncover-details-about-a-rare-group-of-hiv-patients

CB

NIH lança estudo para testar o tratamento com anticorpos combinados para a infecção pelo HIV

Quinta-feira, 20 de setembro de 2018

Um ensaio clínico testando infusões de anticorpos combinados em pessoas vivendo com HIV começou no National Institutes of Health. O ensaio clínico de fase inicial avaliará se as infusões periódicas de dois anticorpos altamente potentes, específicos para o HIV, amplamente neutralizantes (bNAbs) - 3BNC117 e 10-1074 - são seguras em pessoas vivendo com HIV. O estudo também reunirá dados preliminares sobre a eficácia com que as infusões de bNAb, administradas juntas a cada duas a quatro semanas, suprimem o HIV após a descontinuação da terapia antirretroviral (ART).

“A terapia anti-retroviral suprime o HIV a níveis muito baixos, normaliza a expectativa de vida e previne a transmissão sexual do vírus. No entanto, esses benefícios são perdidos se um indivíduo parar de tomar os medicamentos conforme prescrito ”, disse Anthony S. Fauci, MD, diretor do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID), parte do NIH. "Se comprovada como segura e eficaz, infusões periódicas de anticorpos potentes e amplamente neutralizantes do HIV podem ser uma alternativa potencial à terapia anti-retroviral diária".

O novo estudo de Fase 1 está sendo conduzido por Michael C. Sneller, MD, e Tae-Wook Chun, Ph.D. O Dr. Sneller é médico do Laboratório de Imunorregulação (LIR) do NIAID, e o Dr. Chun é chefe da Unidade de Imunovirologia do HIV da LIR.

Em 2016, os drs. Sneller e Chun e seus colaboradores descobriram que o bNAb anti-HIV VRC01 poderia ser entregue com segurança às pessoas que vivem com o HIV, apesar de ter apenas um efeito modesto no controle do HIV na ausência de ART. Eles descobriram que o efeito era modesto porque o vírus rapidamente se transformava em alguns indivíduos, de tal forma que o anticorpo não conseguia mais neutralizar o HIV. Os dois bNAbs utilizados no presente estudo ligam-se a regiões distintas de uma proteína de superfície do HIV, impedindo que o vírus entre e infecte as células. Essas regiões são conservadas, o que significa que elas permanecem as mesmas na maioria das cepas do HIV. Segmentar duas regiões conservadas no vírus pode reduzir o risco de resistência.

"Quando começamos a desenvolver medicamentos anti-retrovirais há mais de duas décadas, descobrimos que o HIV sofreu uma mutação para escapar do efeito de qualquer droga isolada agindo sozinha", disse o Dr. Sneller. "No entanto, tivemos um sucesso notável no tratamento de pessoas com combinações de drogas, que visavam diferentes partes do ciclo de replicação do HIV", acrescentou. "Nosso grupo formulou a hipótese de que uma abordagem combinada de infusões de anticorpos amplamente neutralizantes também poderia ajudar a evitar o desenvolvimento de resistência que foi observada após o tratamento com bNAbs individuais".

Os bNAbs 3BNC117 e 10-1074 foram desenvolvidos por Michel Nussenzweig, MD, Ph.D., e colegas da Universidade Rockefeller, em Nova York, com o apoio do NIH e da Fundação Bill & Melinda Gates. Os bNAbs mostraram-se promissores em primatas não humanos infectados com a forma símia do HIV.

O estudo do NIH vai inscrever dois grupos de voluntários: 30 pessoas que iniciaram a TAR durante a infecção precoce pelo HIV e que ainda estão tomando ART, e cerca de 15 indivíduos cujas infecções por HIV parecem estar avançando a uma taxa anormalmente lenta, embora nunca tenham feito TARV. Entre o primeiro grupo, os voluntários deixarão de tomar ART alguns dias depois de terem sido designados aleatoriamente para receber infusões da combinação de anticorpos ou um placebo salino. Este grupo receberá um total de oito infusões da combinação de anticorpos ou placebo durante 24 semanas. Os participantes serão monitorados de perto e serão reiniciados na TAR se os níveis de HIV no sangue aumentarem acima de 1.000 cópias por mililitro, se houver um declínio significativo nos níveis de suas células imunológicas protetoras chamadas células T CD4 + (link is external)ou se desenvolverem algum sintoma relacionado ao HIV. Todos os voluntários do segundo grupo, conhecidos como “progressores lentos”, receberão a combinação de infusões de anticorpos no mesmo esquema, mas permanecerão sem TAR ao longo do estudo, a menos que experimentem um declínio significativo nas células T CD4 +, aumento sustentado dos níveis de HIV em seus pacientes. sangue, ou uma infecção oportunista. Os pesquisadores irão monitorar ambos os grupos de perto para quaisquer efeitos colaterais ou outros eventos adversos. Os resultados são esperados em 2021.

Drs. Nussenzweig e Marina Caskey, MD, da Rockefeller University, estão realizando um estudo relacionado e em andamento com o NIAID, que avalia a segurança das infusões dos mesmos dois bNAbs em pessoas que vivem com a infecção pelo HIV a longo prazo. Seu estudo irá inscrever cerca de 40 indivíduos, e os resultados são esperados em 2022.

https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-launches-study-test-combination-antibody-treatment-hiv-infection

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A ViiV Healthcare submete uma solicitação regulatória à Agência Européia de Medicamentos para um regime de dolutegravir e lamivudina em um único comprimido e duas drogas para tratamento de HIV.

Londres, Reino Unido, 14 de setembro de 2018

ViiV Healthcare anunciou hoje a apresentação de um pedido de autorização de comercialização (MAA) para a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para um único comprimido, regime de duas drogas de dolutegravir (DTG) e lamivudina (3TC) para o tratamento da infecção pelo HIV-1.

A submissão baseia-se nos estudos globais GEMINI 1 e 2, que incluíram mais de 1.400 adultos infectados pelo HIV-1 com cargas virais de referência de até 500.000 c / mL. Os resultados desses estudos foram apresentados no encontro da 2018 International AIDS Society em julho.

Deborah Waterhouse, CEO da ViiV Healthcare disse: “Continuamos a demonstrar nosso compromisso como empresa para desenvolver novos medicamentos para pessoas vivendo com HIV e fornecer opções para reduzir o número de medicamentos que eles terão que tomar como parte do tratamento vitalício. Esta submissão regulatória, se aprovada, disponibilizará uma opção de regime de duas drogas com dolutegravir e lamivudina em vez do tradicional regime de três medicamentos e é um passo importante na evolução do tratamento do HIV. ”

John C Pottage, Jr., diretor científico e médico da ViiV Healthcare , disse: “Queremos tornar o HIV uma parte menor da vida das pessoas durante sua jornada de tratamento e estamos comprometidos em desafiar o status quo com inovações baseadas em nossa crença de que ninguém deve tomar mais medicamentos do que eles precisam. Se aprovado, um regime de droga única com 2 comprimidos de dolutegravir e lamivudina marcaria uma nova era no tratamento do HIV para pessoas com diagnóstico recente de HIV. ”

Um novo pedido de medicamento (NDA) para o FDA dos EUA está previsto para este regime de comprimido único para outubro, usando um vale de revisão de prioridade. Outras submissões regulatórias globais de dolutegravir e lamivudina como um único comprimido, regime de duas drogas para o tratamento do HIV-1 são esperadas nos próximos meses. 

Projeto de estudo GEMINI 1 & 2

Os estudos GEMINI fazem parte do inovador programa de ensaios clínicos da ViiV Healthcare, que procura aumentar o corpo de evidências que apóiam o uso de regimes de duas drogas para o tratamento do HIV, a fim de garantir que nenhum paciente esteja tomando mais medicação do que o necessário. Os estudos GEMINI estão em andamento há 148 semanas.

GEMINI 1 (204861) e GEMINI 2 (205543) são estudos duplicados, de fase III, randomizados, duplo-cegos, multicêntricos, de grupos paralelos, de não inferioridade. Estes estudos avaliam um regime de dois fármacos de dolutegravir e lamivudina em comparação com um regime de três drogas de primeira linha de DTG + TDF / FTC em pacientes infectados pelo HIV-1 com HIV-1 e anti-retrovirais (TAR). carrega até 500.000 cópias por mL. Os estudos destinam-se a demonstrar a eficácia, segurança e tolerabilidade não inferiores de dolutegravir e lamivudina uma vez ao dia em comparação com o dolutegravir uma vez ao dia e a combinação de dose fixa de TDF / CDF às 48 semanas em infectados pelo HIV-1. -nave participantes. Para mais informações, por favor, procure por NCT02831673 (GEMINI 1) ou NCT02831764 (GEMINI 2) em www.clinicaltrials.gov . 

https://www.viivhealthcare.com/media/press-releases/2018/viiv-healthcare-submits-regulatory-application-to-european-medicines-agency-for-single-tablet-two-drug-regimen-of-dolutegravir-and-lamivudine-for-treatment-of-hiv.aspx

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Maior estudo de 'controladores pós-tratamento' revela pistas sobre a remissão do HIV

13 de setembro de 2018, Brigham and Women's Hospital

A maioria dos pacientes com HIV precisa tomar a terapia anti-retroviral diária - se eles suspenderem o tratamento, o HIV se recuperará dentro de 3-4 semanas. Porém, ensaios clínicos revelaram que uma pequena fração dos pacientes pode parar de tomar remédios e manter o vírus suprimido por 24 semanas ou mais, mantendo o controle viral sem o auxílio de medicação.

Muito permanece desconhecido sobre este grupo único de indivíduos, conhecidos como controladores de pós-tratamento do HIV, incluindo quão rara esta habilidade é. Dois novos estudos - incluindo o maior estudo de controladores pós-tratamento até o momento - exploram as características desse grupo, bem como os mecanismos biológicos que podem ajudar a explicar essa capacidade única.

"Os controladores de pós-tratamento representam um modelo natural de remissão sustentada", disse Jonathan Li, MD, da Clínica de Doenças Infecciosas do Hospital Brigham and Women e principal autor de ambos os estudos. "Compreender esses indivíduos pode levar a novas percepções para as terapias de HIV".

Os pesquisadores definiram controladores de pós-tratamento como tendo cargas virais de 400 ou menos cópias por mililitro de plasma sanguíneo por pelo menos 24 semanas de interrupção pós-tratamento. O estudo caracterizou 67 controladores de pós-tratamento, a maior coorte até hoje. Eles encontraram esses controladores de pós-tratamento examinando dados coletados de mais de 700 participantes em 14 estudos clínicos envolvendo interrupção do tratamento.

O estudo CHAMP (Controle do HIV após Pausa para Medicação Antirretroviral), publicado no Journal of Infectious Disease , examinou o que o controle pós-tratamento pode nos informar sobre a progressão do HIV. Os pesquisadores observaram que os indivíduos tratados precocemente eram significativamente mais propensos a se tornarem controladores pós-tratamento. Estudos publicados anteriormente encontraram outros benefícios para o tratamento precoce, notavelmente diminuição do risco de transmissão para parceiros em comparação com o tratamento iniciado durante a infecção crônica.

Um segundo estudo publicado no Journal of Clinical Investigation esclareceu os mecanismos biológicos subjacentes ao controle pós-tratamento. A equipe de Li sequenciou o DNA viral, que o vírus HIV havia inserido no DNA do paciente.

A equipe observou que os controladores pós-tratamento tinham níveis mais baixos de DNA viral intacto antes da interrupção do tratamento . Em outras palavras, os controladores pós-tratamento transportavam reservatórios virais menores. Li acredita que o tamanho do reservatório pode representar um biomarcador útil para ajudar a prever quais pacientes se tornarão os controladores pós-tratamento.

Além do DNA viral intacto, Li e sua equipe descobriram que reservatórios de DNA viral defeituoso podem oferecer novos insights para o tratamento do HIV. Eles observaram que o DNA defeituoso do HIV parecia dar origem a proteínas que poderiam interagir com o sistema imunológico. Eles planejam estudar isso ainda mais.

"Todos os anos, há milhões de novas infecções por HIV", disse Li. "Os resultados desses estudos podem ajudar a informar o desenho de estratégias e ensaios que visam alcançar a remissão do HIV, que esperamos que dobrem a curva dessa epidemia."

https://medicalxpress.com/news/2018-09-largest-post-treatment-reveals-clues-hiv.html

CB

Anticorpos especiais podem levar à vacina contra o HIV

10 de setembro de 2018 

Fonte:Universidade de Zurique

Cerca de um por cento das pessoas infectadas com o HIV produzem anticorpos que bloqueiam a maioria das cepas do vírus. Esses anticorpos de ação ampla fornecem a chave para o desenvolvimento de uma vacina eficaz contra o HIV. Pesquisadores mostraram agora que o genoma do vírus HI é um fator decisivo na determinação de quais anticorpos são formados.

Um pequeno número de pessoas infectadas com o HIV-1 produz anticorpos muito especiais. Esses anticorpos não combatem apenas uma cepa do vírus, mas neutralizam quase todas as cepas de vírus conhecidas. A pesquisa sobre o desenvolvimento de uma vacina contra o HIV concentra-se na descoberta dos fatores responsáveis ​​pela produção de tais anticorpos.

Genoma do HIV-1 influencia reação imunológica

Uma equipe de pesquisa suíça liderada pela Universidade de Zurique (UZH) e pelo Hospital Universitário de Zurique (USZ) tem procurado esses fatores há anos. Vários já foram identificados: por exemplo, a carga de vírus e a diversidade dos vírus, a duração da infecção e a etnia da pessoa afetada podem influenciar a resposta imune do corpo. "Em nosso novo estudo, fomos capazes de identificar outro fator: o genoma do vírus HI", diz Huldrych Günthard, vice-diretor do Departamento de Doenças Infecciosas e Epidemiologia Hospitalar da USZ.

Resposta de anticorpos de pares de transmissão

O ponto de partida para os pesquisadores foram os dados e amostras de sangue biobanco de cerca de 4.500 pessoas infectadas pelo HIV, registradas no Swiss HIV Cohort Study e no Zurich Primary HIV Infection Study. No total, os pesquisadores encontraram 303 pares potenciais de transmissão - ou seja, pares de pacientes para os quais a similaridade do RNA genômico dos vírus indicou que eles provavelmente estavam infectados com a mesma cepa do vírus. "Ao comparar a resposta imune desses pares de pacientes, fomos capazes de mostrar que o próprio vírus HI tem uma influência na extensão e especificidade das reações de anticorpos", explica o primeiro autor do estudo, Roger Kouyos, líder do grupo de pesquisa do Departamento. de Doenças Infecciosas e Epidemiologia Hospitalar na USZ.

Proteínas de envelope especiais fornecem ampla proteção

Anticorpos que atuam contra o HIV se ligam a proteínas encontradas na superfície do vírus. Estas proteínas de envelope diferem de acordo com a estirpe e o subtipo do vírus. Os pesquisadores, portanto, examinaram mais de perto um par de pacientes com genomas de vírus muito semelhantes e, ao mesmo tempo, uma atividade muito forte de anticorpos amplamente neutralizantes. "Descobrimos que deve haver uma proteína de envelope especial que causa uma defesa eficiente", explica Alexandra Trkola, virologista e chefe do Instituto de Virologia Médica da UZH.

Busca por uma proteína de envelope ideal continua

Para ser capaz de desenvolver uma vacina eficaz contra o HIV-1, é necessário identificar as proteínas do envelope e as cepas de vírus que levam à formação de anticorpos de ação ampla. Portanto, está planejada a ampliação da pesquisa. "Encontramos um candidato. Com base nisso, agora queremos começar a desenvolver um imunógeno", acrescenta Trkola.

https://www.sciencedaily.com/releases/2018/09/180910142503.htm

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Tecnologia de eletroporação de DNA usada com sucesso para direcionar a expressão de imunoadesinas anti-HIV e modular sua função in vivo

Instituto Wistar - 04/09/2018

Cientistas do Wistar Institute aplicaram sua tecnologia de DNA sintético para desenvolver um novo agente anti-HIV eCD4-Ig e aumentar sua potência in vivo, fornecendo uma nova estratégia simples para a construção de terapias complexas para agentes infecciosos, bem como para diversas implicações terapêuticas. Entrega. Este desenvolvimento crítico foi publicado online na revista EBio Medicine .

O desenvolvimento de uma vacina segura e eficaz contra o HIV se mostrou extremamente desafiador. Pesquisadores estão explorando a imunização passiva de imunoadesinas produzidas em laboratório, bem como métodos tradicionais de terapia gênica para a entrega dessas moléculas terapêuticas complexas. As imunoadesinas são moléculas semelhantes a anticorpos projetadas especificamente para neutralizar eficientemente diversas formas de HIV por ligação com alta afinidade ao envelope do vírus.

"Essas terapias complexas são difíceis de fornecer através de estratégias tradicionais e alcançar a plena atividade in vivo usando tecnologia de DNA também é um desafio", disse o pesquisador David B. Weiner, Ph.D., vice-presidente executivo, diretor do Centro de Vacinas e Imunoterapia e Professor do WW Smith Charitable Trust em Pesquisa sobre o Câncer no Instituto Wistar. "Nós demonstramos que uma combinação de plasmídeos pode ser projetada para produzir uma nova proteína, assim como sua enzima modificadora, permitindo que eles se coloquem entre si e criem uma imunoadesina altamente funcional".

A eletroporação do DNA sintético (DNA / EP) consiste na aplicação de pequenas correntes elétricas direcionais controladas na pele ou no músculo para facilitar a captação ótima de moléculas de DNA e a produção local das proteínas codificadas pelo DNA. Usando essa tecnologia, Weiner e seus colegas conseguiram obter expressão robusta e de longo prazo in vivo. Uma única injeção da formulação de DNA sintético produziu eCD4-Ig funcional por vários meses em um modelo de camundongo.

Estudos anteriores mostraram que uma modificação específica das imunoadesinas, chamada sulfatação, favorece a sua ligação ao envelope do HIV; portanto, a co-expressão da enzima TPST2 que opera esta modificação é necessária para aumentar a potência anti-HIV do eCD4-Ig produzido. A equipe provou a capacidade do DNA sintético para codificar a enzima TPST2, bem como as instruções para direcionar o TPST2 produzido para o compartimento celular onde a molécula eCD4-Ig é fabricada. O fornecimento combinado resultou na produção de imunoadesina eCD4-Ig sulfatada que exibiu potência aumentada.

"Este é o primeiro relatório sobre o uso de DNA sintético para codificar uma enzima que pode efetivamente realizar sua atividade e modular funções biológicas de uma proteína alvo com alta eficiência in vivo", disse Weiner.

Coletivamente, esses resultados do estudo fornecem um importante avanço para o campo da imunização contra o HIV e abrem o caminho para outras aplicações para o fornecimento in vivo de produtos biológicos.

Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health Programa Integrado de Desenvolvimento de Vacinas contra a SIDA Pré-Clínica / Clínica (IPCAVD), subvenção U19 Al109646-04. Financiamento adicional foi fornecido pelo Colaborador Martin Delaney para Pesquisa em Cura do HIV e pela WW Smith Charitable Trust Foundation.

https://www.sciencedaily.com/releases/2018/09/180904140537.htm

CB