Gus Cairns
Publicado em: 02 janeiro 2019
Em um passo à frente na busca por uma vacina contra o HIV, o professor Denis Burton e seus colegas do Instituto Scripps em La Jolla, Califórnia, produziram uma vacina contra o HIV que induziu seis tiros em doze macacos a produzir anticorpos que atrasaram significativamente infecção ou (em dois casos) até o impediram. As descobertas foram publicadas na edição de 15 de janeiro da Immunity .
Por que precisamos de uma vacina de anticorpos neutralizantes?
Temos provas de que uma vacina contra o HIV pode funcionar desde o estudo RV144 em 2009. Atualmente, dois ensaios de fase III - Uhambo e Imbokodo - estão em andamento na África.
Embora se espere que essas vacinas tenham uma eficácia considerável, elas também estão muito longe do tipo de vacina única, fácil de fabricar e muito eficaz que seria necessária para uma campanha global de vacinação contra o HIV. Por isso, estão em curso pesquisas sobre vacinas que podem ser mais baratas e mais potentes.
A vacina Uhambo requer cinco tiros espaçados ao longo de um ano e o Imbokodo um quatro. Embora existam razões para esperar que eles tenham maior eficácia do que os 31% de proteção contra o HIV oferecidos pelo RV144 - talvez tanto quanto os 67% vistos em macacos no antecessor de Imbokodo - não está claro por quanto tempo essa proteção durará. Como resultado, as pessoas podem precisar repetir a vacina a cada poucos anos para manter a proteção.
Isso também os tornaria caros, e enquanto um componente dessas vacinas - o “impulso” da proteína purificada do envelope gp120 do HIV - é razoavelmente barato de se fazer - o “primo” é uma vacina de vetor, que envolve o encapsulamento de fragmentos do gene do HIV dentro do reservatório. de um vírus inativo e é completamente mais complicado e mais caro de fazer.
As barreiras técnicas e financeiras também representam desafios para as vacinas mais adiante no oleoduto. Houve um grande entusiasmo com a vacina do vetor de replicação de CMV que resultou em uma aparente reversão da infecção em testes com macacos há vários anos. Mas isso era extremamente complexo para projetar e fazer uma versão segura para seres humanos aparentemente se mostrou impossível.
Anticorpos amplamente neutralizantes têm sido usados com sucesso como a chamada "imunização passiva", que é na verdade apenas usá-los como drogas; A conferência de Pesquisa para a Prevenção do HIV (HIVR4P) ouviu recentemente sobre o estudo AMP , que está sendo usado como PrEP experimental. Macacos foram curados do HIV usando terapias genéticas que induzem suas células a produzir anticorpos amplamente neutralizantes.
Como esta nova vacina funciona
Importante, no entanto, esta é a primeira vez que anticorpos eficazes de neutralização ampla (bNAbs) para qualquer infecção foram gerados em macacos (na verdade, em quaisquer outros mamíferos que não vacas) por vaciná-los.
As vacinas já em estudo em Uhambo e Imbokodo produzem anticorpos anti-HIV normais que têm um efeito significativo. Mas uma vacina que induzisse o organismo a produzir bNAbs - que normalmente só são vistos em algumas pessoas após anos de infecção - tornaria uma resposta forte e completa ao HIV muito mais provável no caso de exposição a ele. Essa seria a verdadeira "imunidade esterilizante" que repeliria, ao invés de apenas conter, a infecção.
É importante ressaltar que a vacina era ativa contra os chamados vírus 'nível 2'. Estes são vírus potentes que se assemelham àqueles que causam infecção e progressão contínua para a AIDS em humanos. Pesquisadores geralmente testam vacinas contra vírus de nível 1 em primeiro lugar; estes são mais suscetíveis à neutralização por anticorpos, mas são menos patogênicos ou facilmente transmitidos.
A vacina neste novo teste é chamada de vacina trímero SOSIP BG505 env. Também é baseado na vacina de envelope gp120 como as vacinas de reforço em Uhambo e Imbokodo.O problema é que esta proteína não gera uma resposta imunológica por si só. Isso porque, quando separado de seu "marcador de posição" viral, a gp120 é instável e não permanece na forma necessária para gerar uma resposta imunológica eficaz e duradoura.
Essa forma é um trímero: um trio de subunidades de proteína idênticas que se parece um pouco com um fidget spinner. A proteína gp120 precisa adotar essa forma para infectar as células. A conformação trimérica também expõe partes da proteína que são altamente "conservadas"; o vírus acha difícil mudar isso sem perder a função e, portanto, não pode se afastar de nenhuma resposta imunológica gerada por ele.
A vacina neste estudo é estabilizada pela 'órtese' do trímero gp120 com moléculas rígidas que apresentam dois átomos de enxofre (SOSIP significa potência induzida por enxofre com oxigênio e enxofre). Isto gera trímeros de gp120 estáveis e solúveis do que se pode esperar que seja relativamente mais fácil de fabricar a granel e ser utilizado para uma variedade de vacinas experimentais.
Os pesquisadores do Scripps já apresentaram um estudo no HIVR4P onde foi mostrado que o trímero env BG505 poderia provocar uma resposta imunológica significativa contra o HIV no laboratório e que as respostas geradas, embora não tão fortes, eram mais abrangentes do que as respostas geradas por infecção viral real.
O estudo da vacina Scripps
O estudo dos pesquisadores do Scripps foi concebido como um estudo de prova de conceito em vez de um estudo de eficácia ou de determinação da dose. Seu objetivo era mostrar que níveis protetores de anticorpos amplamente neutralizantes poderiam ser alcançados com uma única inoculação de vacina contra o HIV, e descobrir que nível de resposta de anticorpos conferiria proteção contra o HIV.
Os pesquisadores vacinaram 78 macacos. Por causa de seus objetivos, eles escolheram os macacos com as seis respostas de anticorpos mais altas e, em seguida, combinaram com os seis respondedores baixos, pareados por sexo, idade e peso. Eles também compararam essas respostas com seis macacos de controle que não foram vacinados, mas foram desafiados com uma forma de HIV adaptada ao macaco (HIV de símio ou SHIV) - assim como os animais vacinados.
O desafio viral consistiu em seis doses retais semanais do vírus patogênico SHIV BG505, que foi o único cujo envelope proteína foi usada como base para a vacina. Novamente, como este é um estudo de prova de conceito, os pesquisadores queriam que a vacina e o vírus fossem o melhor "ajuste" possível. Em estudos posteriores, alguém poderia querer usar outros vírus para demonstrar que os anticorpos gerados pela vacina tinham a eficácia mais ampla possível. A dose de vírus administrada deve, calculou-se, infectar pelo menos 75% dos macacos após um desafio.
O desafio do SHIV BG505 foi introduzido quatro semanas após a inoculação da vacina. Nos macacos de alto título, porque apenas dois dos seis foram infectados após seis desafios, os pesquisadores esperaram por cinco semanas e depois deram mais seis desafios semanais.
A resposta do anticorpo é medida por título. Isso significa o grau em que o plasma sanguíneo ou outro fluido contendo anticorpos deve ser diluído antes que os anticorpos se tornem indetectáveis em um ensaio. Este é um teste mais fácil e confiável do que quantificar diretamente a quantidade de proteínas de anticorpos.
Os seis maiores respondedores tiveram um título médio de anticorpos de 1: 3750, o que significa que os anticorpos no plasma sanguíneo permaneceram detectáveis até uma solução de uma parte do plasma sanguíneo em 3750 partes de solução salina. O título médio dos respondedores inferiores foi de 1: 103, ou uma resposta 36 vezes menor.
Curiosamente, isso foi muito maior do que a resposta de anticorpos observada em animais de controle quando eles estavam infectados, o que variou de 1: 102 nos respondedores mais altos a menos de 1:10 nos respondedores mais baixos.
Níveis de eficácia
Cinco dos animais de controlo foram infectados após a primeira dose e um após o segundo, o que corresponde aproximadamente à eficiência de transmissão de 75% prevista.
A vacina foi ligeiramente eficaz nos macacos de baixo título. Dois deles foram infectados após o primeiro desafio e os outros quatro após o segundo. Embora isso não tenha sido estatisticamente diferente da taxa de infecção nos macacos não imunizados, eles desenvolveram uma carga viral mais baixa. O pico de carga viral média nos animais de controlo foi de 5,5 milhões de cópias / ml mas de 150.000 cópias / ml nos macacos imunizados de baixo título. Um animal teve dois períodos com uma carga viral abaixo de 50 cópias / ml nas 20 semanas após a infecção.
Em contraste, apenas um dos macacos de alto título foi infectado após o primeiro conjunto de desafios virais e assim um segundo conjunto foi iniciado na semana onze após o primeiro desafio. Um outro macaco desenvolveu uma carga viral entre os dois conjuntos de desafios, e mais dois foram infectados nos décimos e décimos segundo desafios. Porém dois macacos permaneceram não infectados. A carga viral máxima média nos quatro macacos infectados foi de 32.000 cópias / ml. O número médio de desafios antes dos animais de alto título foram infectados foi onze, correspondendo a uma eficácia a curto prazo da vacina de cerca de 90%.
Anticorpos contra o SHIV BG 505 desenvolveram oito a doze semanas após a infecção, não muito diferente do tempo necessário para uma resposta completa de anticorpos para se desenvolver em infecções humanas. Os animais imunizados que estavam infectados já tinham respostas de anticorpos ao SHIV devido à vacina; após a infecção, eles desenvolveram os mais fortes, e estes se desenvolveram apenas uma a duas semanas após a infecção.
Os pesquisadores foram capazes de calcular que um título de anticorpos de pouco menos de 1: 500 correspondia a 90% de proteção contra o SHIV. Nenhum dos macacos de baixo título desenvolveu este nível de anticorpos antes de ser infectado, mas todos os animais de alto título o fizeram. Os títulos de anticorpos caíram nos quatro macacos de alto título que foram infectados ao longo das primeiras oito a doze semanas e foram infectados quando o seu título de anticorpos caiu em média abaixo de 1: 200. Em contraste, o título de anticorpos dos dois animais não infectados caiu para 1: 700 em 15 semanas após a imunização, mas depois que o platô atingiu esse nível.
O único parâmetro imunológico associado à proteção contra a infecção foi o título de anticorpos - os níveis gerais de proteínas de anticorpos no sangue. Outras medidas de ativação imunológica, como resposta de células CD4 anti-HIV, não foram preditivas de proteção.
Este estudo de vacinas é muito mais que um primeiro, e por causa de seu design nós nem sabemos quantos macacos em geral estariam protegidos por tal vacina. Mas permite que os cientistas prevejam se vacinas semelhantes projetadas para produzir anticorpos amplamente neutralizantes serão eficazes sem a necessidade de montar desafios virais, o que deve encurtar o processo de pesquisa. E acima de tudo, marca a primeira vez que cientistas induziram um mamífero, que não vacas, a produzir esses anticorpos raros, exóticos e potentes em resposta a uma vacina.
http://www.aidsmap.com/Scientists-achieve-the-first-proof-of-concept-for-an-HIV-broadly-neutralising-antibody-vaccine-in-monkeys/page/3409627/
CB
