Liderança da Merck no Combate ao HIV Atinge o Desafio da Primeira Fase 3

Por Phil Taylor | 15 de fevereiro de 2017 8h44

A Merck deu um grande passo para conseguir que a Doravirina, seu candidato ao combate do HIV, chegue ao mercado, estabelecendo um confronto com o Prezista da Johnson & Johnson.

A Doravirina demonstrou seu valor em um ensaio de primeira fase 3, combinando a eficácia de um regime de Prezista (darunavir) estimulado com ritonavir ao longo de 48 semanas em adultos previamente não tratados com HIV quando administrados em cima dos regimes padrão de dois fármacos antirretrovirais.

Como vantagem, a doravirina também foi menos propensa a causar elevação nos níveis sanguíneos de LDL-c, um marcador dos efeitos colaterais metabólicos ligados a alguns medicamentos antirretrovirais, disse a Merck, que apresentou os dados na Conferência sobre Retroviruses e Infecções Oportunistas (CROI) em Seattle, Washington, esta semana.

É um bom resultado para a Doravirina, particularmente porque o inibidor da protease de HIV Prezista se tornou um componente preferido para o tratamento de primeira linha, porque é um dos fármacos antirretrovirais menos propensos a estimular a resistência do HIV, ajudando a atingir US $ 1,85 bilhões em vendas no ano passado.

O fármaco da Merck é um novo membro da classe inibidora de transcriptase reversa não nucleosídica (NNRTI), que inclui drogas como Sustiva (efavirenz) de Bristol-Myers Squibb e Edurant (rilpivirina) da J & J, também um componente dos cocktails HIV, opções de primeira linha.

Roger Perlmutter, diretor de pesquisa e desenvolvimento da Merck, disse aos delegados da conferência Morgan Stanley Healthcare no ano passado que a Doravirina possui propriedades "muito parecidas com efavirenz, mas um perfil de segurança substancialmente melhor, que poderia levá-lo a ser um dos agentes dominantes no tratamento do HIV".

Embora o HIV possa ser geralmente administrado com os fármacos antirretrovirais disponíveis, ainda há necessidade de novos agentes que superem as limitações dos fármacos anteriores, tais como potência melhorada, dosagem e tolerabilidade, bem como eficácia contra estirpes resistentes aos fármacos do vírus.

Os dados experimentais sugerem que a Doravirina trabalha contra as estirpes de HIV que são resistentes a outros NNRTIs, assim poderia potencialmente revigorar a classe se aprovado. Analistas do Credit Suisse sugeriram que a droga poderia produzir US $ 250 milhões em vendas até 2020, supondo que seja aprovada nos EUA e em outros mercados mundiais em 2018.

"A compreensão melhorada da biologia do HIV e a evidência clínica crescente das terapias atuais estão avançando a gerência da infecção de HIV," disse o Dr. Kathleen Squires, professor e diretor de doenças infecciosas na universidade de Thomas Jefferson.

"Os resultados deste estudo fornecem evidências sólidas da eficácia e perfil de segurança da Doravirina como uma opção de tratamento em potencial para pacientes com HIV-1 nunca tratados", acrescentou.

A Merck tem sido uma espécie de jogador de segunda linha até hoje em um mercado atualmente dominado pela Gilead Sciences e pela joint venture ViiV da GlaxoSmithKline com apenas uma terapia de HIV aprovada - o inibidor da integrase Isentress (raltegravir).

A Isentress apresentou um bom desempenho desde o seu lançamento em 2007, estimulando US $ 1,4 bilhão em vendas no ano passado, graças a uma boa toxicidade e perfil de interatividade de drogas, mas está enfrentando forte concorrência de inibidores de integrase mais recentes de Gilead e ViiV.

Enquanto isso, Perlmutter da Merck diz que a empresa tem um "bastante grande e emocionante" programa de HIV com alguns candidatos que poderiam realmente interromper o mercado.

Por exemplo, há uma grande expectativa em relação a outro dos fármacos para o HIV da Merck - MK-8591 - entre os clínicos, porque tem um mecanismo de ação ligeiramente diferente e uma duração prolongada de ação em comparação com seus predecessores, controlando a replicação viral por até 10 dias de uma única dose oral em ensaios de fase 1. Uma formulação parentérica poderia proporcionar cobertura de 6 meses a partir de uma única injecção.

Estima-se que atualmente existem cerca de 37 milhões de pessoas em todo o mundo vivendo com HIV, com novas infecções ocorrendo a uma taxa de cerca de 2 milhões por ano.

http://www.fiercebiotech.com/biotech/merck-s-lead-hiv-play-hits-mark-first-phase-3-challenge

CB

Vacina Espanhola "HIV Conserve" Induz o Controle Viral Prolongado em Quase 40% dos Receptores Retirados da TARV

Gus Cairns

Published: 17 February 2017

Uma vacina denominada "HIV Conserv" produziu, pela primeira vez, um controle viral prolongado significativo numa grande minoria de receptores, uma vez que foram retirados da terapia anti-retroviral (TARV). Até agora, um participante ficou fora de ART por sete meses sem ter que retomá-lo. Apresentando na Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI 2017), Beatriz Mothe disse que o controle viral nos receptores da vacina ocorreu mais freqüentemente do que o controle espontâneo do HIV visto em estudos anteriores de interrupção do tratamento.

Embora uma série de estudos de vacinas em macacos tenham produzido supressão viral a longo prazo, este é o primeiro estudo em humanos a produzir tal efeito.

Vacinas contra HIV e o estudo BCN01

O ensaio de vacina BCN02 ainda está em andamento e segue em um ensaio de dose única, BCN01, que a pesquisadora Beatriz Mothe relatou na CROI no ano passado.

O primeiro ensaio recrutou 15 pessoas que iniciaram o tratamento logo após a infecção pelo HIV e deram-lhes uma dose única de uma vacina de HIV Conserv (ou "HIVconsv").

As vacinas do HIV Conserv contêm antígenos selecionados (seqüências imunoestimulantes de proteínas ou genes) de HIV que são altamente conservadas, daí o nome. "Altamente conservado" significa que eles são as partes do HIV que o vírus pode menos se dar ao luxo de mudar, e que variam pouco de um vírus para outro.

A vacina, portanto, consiste em seções de proteínas de diferentes estirpes de HIV costuradas em conjunto que geram uma resposta imune ao HIV e que o vírus tem dificuldade em "escapar". Ele não pode se dar ao luxo de gerar mutações que contornem as respostas imunes do corpo, porque fazê-lo iria enfraquecê-lo.

O que isto significa é que a vacina torna a resposta anti-CD8 de células T do corpo mais potente e com menos desperdício, porque o corpo não gera respostas com que o vírus possa facilmente escapar. No estudo BCN01, os pesquisadores estabeleceram que isso era exatamente o que tinha acontecido.

O estudo BCN02

Para o segundo estudo, os pesquisadores trabalharam com os mesmos 15 participantes, dando-lhes mais duas doses da vacina HIV Conserv nas semanas 0 e 9. Também, nas semanas 3, 4 e 5, eles deram-lhes três infusões da droga de reversão de latência Romidepsina, que é uma droga imuno-estimulante que tem sido experimentada nas experiências de cura do HIV chamada 'kick-and-kill' .

A idéia de usar uma vacina de HIV combinada com romidepsina é usar a romidepsina para estimular rajadas de produção viral enquanto o participante ainda está em terapia antirretroviral (ART). A resposta imune estimulada pela vacina "vê" essas explosões de replicação viral, fortalecendo e aperfeiçoando esta resposta.

O ADN do HIV nas células foi medido na semana 0, nas semanas 3-5 enquanto a romidepsina estava sendo administrada e na semana 9. A proporção de células CD8 que eram sensíveis ao HIV foi medida nas semanas 0, 1, 3, 9, 10 E 13. A ART foi interrompida na semana 17 numa chamada Pausa Antirretroviral Monitorizada (MAP). A ART seria retomada se houvesse recuperação viral.

Resultados

Havia 14 homens e 1 mulher no estudo. A idade média era de 40 anos e todos tinham iniciado a TARV tardiamente - uma média de três meses e um máximo de 5,5 meses após a data estimada da infecção pelo HIV. Todos tinham estado em TARV por mais de três anos e menos de quatro anos. Todos estavam em regimes contendo inibidores de integrase e sua contagem média de CD4 era de 728 células / mm3 (mínimo 416).

A vacina produziu efeitos secundários semelhantes aos da gripe, dos quais os mais comuns foram dor de cabeça, fadiga e dores musculares.

As três infusões de romidepsina foram acompanhadas por curtas rajadas de produção viral, apesar da TARV, na ordem de 50 a 400 cópias / ml, com algumas a 1000 cópias / ml, em todos menos um participante. Estes foram acompanhados por explosões semelhantes de produção de células T: as contagens de CD4 subiram cerca de 200 células / mm3 durante cada infusão, mas estavam de volta para onde estavam antes de três dias.

Apesar dessas explosões de produção viral, a quantidade de DNA viral nas células do reservatório não mudou: uma das esperanças do conceito original de "chutar e matar" era que as explosões de produção viral "drenassem" o reservatório de células latentemente infectadas, mas isso não parece acontecer.

As respostas das células CD8 anti-HIV aumentaram durante o estudo, tanto após a dose inicial da vacina como após a romidepsina. Mas igualmente importante, o tipo de resposta imune mudou de ser caracterizada por uma ampla resposta a todas as proteínas de HIV a uma situação em que três quartos da resposta imune foi para as regiões virais altamente conservadas, o alvo da vacina.

Controle viral de ART

Até agora, 13 dos 15 participantes do ensaio interromperam o sua TARV. Para 8 dos 13, sua carga viral rapidamente recuperou aos níveis pré-ART (média de 100.000 cópias / ml) dentro de quatro semanas e eles começaram a TARV novamente.

No entanto, para os outros cinco participantes, a carga viral só se recuperou intermitentemente para níveis baixos (abaixo de 2000 cópias / ml). Até o momento, esses cinco participantes permaneceram fora da TARV por 6, 12, 19, 20 e 28 semanas, respectivamente. Nenhum deles manteve uma carga viral completamente indetectável durante esse período; Em vez disso, o que foi visto é um padrão de "blips", principalmente para 200 cópias / ml, mas em um caso para 2000 cópias / ml, antes de se tornar indetectável novamente. Um participante (o 19 semanas fora de ART) teve um padrão ligeiramente diferente; Inicialmente virtualmente suprimida, a sua carga viral recuperou para 2000 cópias / ml na semana sete, mas a partir da 12ª semana, começou a declinar e está agora abaixo de 200 cópias / ml.

Estes cinco participantes representam 38% do grupo, o que é consideravelmente superior ao 1-2% das pessoas que normal e espontaneamente controlam a sua carga viral após parar a TARV.

O que fez a diferença entre ser um "reboteador" e um "controlador"? O DNA Proviral nas células importava: os controladores estavam todos dentro da metade inferior das medições de DNA viral. Não houve correlação com a força da resposta imune, mas houve correlação com sua especificidade: todos os controladores tiveram uma maior proporção de suas respostas imunes ajustadas às regiões altamente conservadas do HIV.

Conclusões

Parece que a vacina tem ajudado a fortalecer um fenômeno visto às vezes em pessoas que iniciam o tratamento muito logo após a infecção. Tais pessoas naturalmente desenvolvem "reservatórios" de DNA menores e, por isso, preservam algum grau de controle imunológico efetivo do HIV, porque não possuem a proliferação de cepas virais que ocorre em pessoas cronicamente não tratadas. Tal proliferação supera a capacidade de seu sistema imunológico se adaptar a ele. A vacina não só fortalece essa resposta útil, mas também redireciona-a para uma forma mais eficiente.

"Este estudo é emocionante porque é o primeiro a demonstrar controle pós-tratamento - ou seja, o vírus está presente, mas não sofre rebote após parar a terapia antirretroviral", disse Sharon Lewin, diretor do Instituto Peter Doherty para infecção e imunidade, Universidade de Melbourne, Austrália. "No entanto, também precisamos ser cautelosos - não havia grupo de controle e não sabemos qual parte da intervenção foi importante - a vacina precoce? A segunda vacina? Romedepsina? Tudo o que foi dito acima?

"Ao mesmo tempo, até agora, em todos os outros estudos envolvendo a interrupção do tratamento, o controle pós-tratamento tem sido raro e, no máximo, ocasionalmente. Portanto, este é um passo promissor e significativo. Maior, tem um grupo de controle que não recebe nenhuma intervenção e um calendário de vacina menos complicado. Queremos entender por que algumas pessoas são controladas também - atualmente eles não sabem a resposta para isso.

http://www.aidsmap.com/Spanish-vaccine-induces-viral-control-off-ART-in-nearly-40-of-recipients/page/3118668/

CB

Pesquisadores do Duke Human Vaccine Institute Desenvolvem Anticorpos Contra o HIV

Por Nathan Luzum | Sexta-feira, 3 de fevereiro

O HIV tem sido difícil de combater devido às suas rápidas mutações e tendência a se esconder dentro do material genético humano, mas os pesquisadores do Duke Human Vaccine Institute criaram recentemente um anticorpo capaz de neutralizar o vírus.

Em um estudo conduzido pelo primeiro autor LaTonya Williams, um associado de pós-doutorado para o Duke Human Vaccine Institute, os pesquisadores descobriram que o HIV foi neutralizado em 99 por cento das cepas testadas. Pegando dois tipos diferentes de anticorpos contra o HIV em humanos, os pesquisadores trocaram componentes destes anticorpos para criar um outro anticorpo artificial ainda mais eficaz.

"Fomos capazes de pegar anticorpos de ambas as fases do estudo - anticorpos que vieram de células B de memória e anticorpos que vieram de plasma - e fomos capazes de trocar os genes para fazer um anticorpo híbrido, ou quimérico, que resultou ser mais potente do que qualquer dos anticorpos que eram naturais ", disse Williams.

Williams explicou que a primeira fase da investigação centrou-se no isolamento dos anticorpos contra o HIV. A tecnologia necessária para fazê-lo foi desenvolvida recentemente em 2008 pelo Centro de Investigação de Vacinas dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças.

Um componente central do estudo foi o desenvolvimento de ganchos, ou proteínas que podem ser usadas como isca para se ligar às células B que produzem os anticorpos, Williams observou.

A segunda fase envolveu uma colaboração com George Georgiou-Laura Jennings Turner, cadeira de engenharia da Universidade do Texas em Austin, que desenvolveu uma técnica que permite a extração de anticorpos a partir do plasma.

"Os anticorpos que encontramos nas células B de memória estavam relacionados com os anticorpos que estavam no plasma", disse Williams.

Barton Haynes, diretor do Duke Human Vaccine Institute e autor sênior do artigo, explicou que cada anticorpo é composto de quatro partes.

"Poderíamos misturar e combinar e simplesmente investigar. 'Existem combinações de anticorpos híbridos artificiais que são realmente mais potentes do que os naturalmente pareados que nós encontramos a partir do plasma ou das células?" Haynes disse.

Em um laboratório da Universidade de Harvard, o anticorpo recém-desenvolvido neutralizou 100 por cento das cepas do HIV, observou Williams. No entanto, havia algo especial sobre essas estirpes particulares.

"Descobrimos que este anticorpo foi capaz de neutralizar 100 por cento do clade C do vírus, e isso é realmente importante porque sabemos que o HIV é muito prevalente na África, e o clade predominante de vírus na África são clade C", disse Williams.

Haynes observou que um benefício adicional do estudo foi um conhecimento mais abrangente dos próprios anticorpos contra o HIV, que podem ser usados ​​para facilitar o desenvolvimento de uma vacina contra o HIV.

"Um dos nossos principais objetivos é fazer uma vacina, por isso estamos interessados ​​na seqüência de como esses anticorpos se desenvolvem e projetar uma vacina para induzir esses tipos de anticorpos", disse ele.

Outras etapas a serem tomadas antes de produzir uma vacina viável incluem refinar o anticorpo e obter aprovação da Food and Drug Administration para testes futuros.

Williams observou que melhorar a potência do anticorpo e estender a quantidade de tempo que dura no corpo são as duas áreas principais para a melhoria. 1

"Todo o esforço para curar as pessoas da infecção pelo HIV é dar-lhes uma droga para estimular o vírus a mostrar-se, e então um anticorpo como este poderia entrar e ser usado para direcionar qualquer tipo de variante de um vírus", disse Haynes.

http://www.dukechronicle.com/article/2017/02/duke-researchers-develop-hiv-destroying-antibody

CB

Uma Nova Combinação de Drogas "Poderia Eliminar o HIV", Afirmam os Cientistas

Cientistas da Case Western Reserve University estão combinando dois tratamentos contra a AIDSAs duas propriedades já demonstraram reduzir a carga viral do HIVMas os pesquisadores acreditam que eles poderiam ir mais além como reduzir os "reservatórios de HIV latentes" - as células infectadas pelo HIV que não produzem ativamente o HIV, e por isso mais difíceis de atingir

Por Mia De Graaf Para Dailymail.com
PUBLICADO: 17:08 GMT, 1 de fevereiro de 2017 | ATUALIZADA: 23:03 GMT, 1 de fevereiro de 2017

O HIV poderia ser eliminado usando uma nova combinação de drogas, afirma uma equipe de pesquisa à beira de uma experiência sem precedentes.

Cientistas da Faculdade de Medicina da Case Western Reserve University receberam US $ 2,5 milhões para tentar emparelhar dois tratamentos de Aids nunca antes combinados em um ensaio clínico em seres humanos.

As propriedades - uma proteína natural que mata a doença e um laboratório de anticorpos - foram utilizados separadamente em drogas supressoras do HIV por anos.
Nossa linha atual de medicamentos é altamente eficaz: cerca de 30% dos 1,2 milhões de pessoas com HIV do país atingiram uma carga viral indetectável - o que significa que o tratamento suprimiu o vírus até o ponto em que é intransmissível.

Mas o pesquisador principal, Dr. Michael M Lederman, acredita que uma combinação dessas duas propriedades poderia "produzir mais de um wallop em tandem do que quando administrado individualmente".

Administrado sozinho, tanto IL-2 [interleucina-2] como certos anticorpos monoclonais podem reduzir - mas não necessariamente eliminar - a presença de HIV no organismo ", disse o Dr. Lederman. "Nosso estudo vai dar o próximo passo e usá-los juntos."
A IL-2 é aprovada pela Food and Drug Administration para o tratamento de certos cancros.
Ativa células assassinas e também ativa HIV a partir da latência (um desenvolvimento positivo desde que as células ativadas morrem ao expressar o vírus).

Os anticorpos monoclonais que neutralizam o HIV são anticorpos de proteína clonados que se ligam à superfície do HIV e impedem que infecte as células imunes do corpo. Eles também podem ajudar as células assassinas a atacar células infectadas pelo HIV que foram ativadas a partir da latência para expressar o vírus.
O estudo foi definido para incluir 16 pacientes e começar no segundo semestre de 2017.
No estudo de 64 semanas, os doentes num grupo de tratamento receberão IL-2 e os de um segundo grupo de tratamento receberão IL-2 mais um anticorpo monoclonal que neutraliza o HIV. Os participantes do estudo serão monitorados quanto à segurança e tolerância pelos membros da equipe. O objetivo principal da equipe é ver se o novo tratamento combinado pode reduzir os reservatórios de HIV latentes - células infectadas com HIV, mas não produzindo ativamente o HIV.

Reservatórios, que são difíceis de medir, estão presentes mesmo em casos de infecção por HIV tratado onde não há níveis detectáveis ​​de HIV no sangue. Embora não ativo, os reservatórios são evidências de que a infecção não é curada, uma vez que podem ser reativados por qualquer uma das várias razões. A esperança é que o tamanho do reservatório de HIV diminua em ambos os grupos e que o anticorpo fará o tratamento com IL-2 mais potente.

Um estudo retrospectivo anterior sugeriu que o tratamento com IL-2 poderia diminuir o tamanho dos reservatórios de HIV latentes. "Pensamos que é importante tentar confirmar esses resultados em um estudo prospectivo e tão importante, ver se a adição de um anticorpo monoclonal aumenta a atividade de IL-2", disse o Dr. Lederman.
Ele e seus colegas de estudo estão em discussões com o Centro de Pesquisa de Vacinas do National Institutes of Health para determinar qual o anticorpo monoclonal a ser usado entre vários que o Centro desenvolveu para prevenir ou tratar a infecção pelo HIV.

http://www.dailymail.co.uk/health/article-4180956/Novel-combination-drugs-eliminate-HIV.html

CB