Os atuais tratamentos contra o HIV precisam ser tomados para a vida toda por aqueles infectados, já que a terapia antirretroviral é incapaz de eliminar reservatórios virais escondidos nas células do sistema imunológico. Os cientistas do Institut Pasteur identificaram as características dos linfócitos T CD4 que são preferencialmente infectados pelo vírus - é sua atividade metabólica (ou produtora de energia) 1 que permite que o vírus se multiplique. Graças aos inibidores da atividade metabólica, os pesquisadores conseguiram destruir essas células infectadas, ou "reservatórios", ex vivo. Suas descobertas foram publicadas na revista Cell Metabolism em 20 de dezembro de 2018.
O tratamento antirretroviral usado hoje é projetado para bloquear a infecção pelo HIV, mas não é capaz de eliminar o vírus do corpo. O vírus permanece em reservatórios - as células imunes dos linfócitos T CD4, os principais alvos do HIV. No entanto, o vírus não infecta todos os tipos de células CD4 e até agora a razão para isso não era bem conhecida. Neste estudo, cientistas da Unidade de Inflamação, Persistência e HIV do Instituto Pasteur e colegas identificaram as características das diferentes subpopulações de CD4, que estão associadas à infecção pelo HIV.
Quanto mais diferenciadas ou experimentadas as células CD4, mais elas precisam produzir energia para desempenhar sua função. Experimentos mostraram que é a atividade metabólica da célula e, em particular, seu consumo de glicose, que desempenha um papel fundamental na suscetibilidade à infecção pelo HIV. O vírus atinge principalmente células com alta atividade metabólica. Para multiplicar, seqüestra a energia e os produtos fornecidos pela célula.
Este requisito constitui uma fraqueza do vírus e pode ser explorado para combater as células infectadas. Os cientistas conseguiram bloquear a infecção ex vivo graças aos inibidores da atividade metabólica que já foram investigados em pesquisas sobre o câncer.
"Nós observamos ex vivo que, graças a certos inibidores metabólicos, o vírus não é mais capaz de infectar células e a amplificação é interrompida em reservatórios de pacientes que recebem tratamento antirretroviral".
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Asier Saez-Cirion, coordenador do estudo
Esta pesquisa abre novos caminhos para uma possível remissão através da eliminação das células do reservatório. A próxima fase da pesquisa envolverá a avaliação do potencial desses inibidores metabólicos in vivo.
Este estudo foi financiado pelo Institut Pasteur, AmfAR (Fundação Americana para pesquisa de AIDS) e Sidaction.
[1] Atividade metabólica (energia) de uma célula. São as atividades de síntese e decomposição de moléculas da célula que permitem produzir energia. Existem numerosas vias metabólicas. A glicólise, por exemplo, é quando o açúcar é transformado em energia.
LA JOLLA, CA - Por mais de 20 anos, os cientistas da Scripps Research reduziram os desafios de projetar uma vacina contra o HIV. Agora, uma nova pesquisa, publicada na revista Immunity , mostra que sua estratégia experimental de vacina funciona em primatas não humanos.
O novo estudo mostra que os macacos macacos rhesus podem ser estimulados a produzir anticorpos neutralizantes contra uma cepa do HIV que se assemelha à forma viral resiliente que mais comumente infecta pessoas, chamada de vírus Tier 2. A pesquisa também fornece a primeira estimativa de níveis de anticorpos neutralizantes induzidos pela vacina necessários para proteger contra o HIV.
"Descobrimos que os anticorpos neutralizantes que foram induzidos pela vacinação podem proteger os animais contra vírus que se parecem muito com o HIV no mundo real", diz Dennis Burton , PhD, presidente do Departamento de Imunologia e Microbiologia da Scripps Research e diretor científico da International Iniciativa de Vacina contra a Aids (IAVI), Neutralizando o Centro de Anticorpo e do Centro de Imunologia e Imunologia para a Vacina contra o HIV / AIDS do Instituto Nacional de Saúde (CHAVI-ID) .
Embora a vacina esteja longe de testes clínicos em humanos, o estudo fornece uma prova de conceito para a estratégia de vacina contra o HIV que Burton e seus colegas vêm desenvolvendo desde os anos 90.
O objetivo dessa estratégia é identificar as áreas raras e vulneráveis do HIV e ensinar o sistema imunológico a produzir anticorpos para atacar essas áreas. Estudos conduzidos por cientistas da Scripps Research mostraram que o corpo precisa produzir anticorpos neutralizantes que se ligam ao trímero de proteína do envelope externo do vírus. Para apoiar esta ideia, os cientistas descobriram que poderiam proteger os modelos animais do HIV, injectando-os com anticorpos neutralizantes que foram produzidos no laboratório.
O desafio, então, era fazer com que os animais produzissem os próprios anticorpos neutralizantes. Para fazer isso, os cientistas precisavam expor o sistema imunológico ao trímero de proteína do envelope, treinando-o efetivamente para identificar esse alvo e produzir os anticorpos corretos contra ele.
Mas houve um grande problema. O trímero do envelope do HIV é instável e tende a desmoronar quando isolado. Como os cientistas poderiam usá-lo como um ingrediente em uma vacina? Um grande avanço veio em 2013, quando cientistas projetaram geneticamente um trímero mais estável, ou SOSIP.
“Pela primeira vez, tivemos algo que se parecia muito com o trímero de proteína do envelope do HIV”, diz Matthias Pauthner, PhD, pesquisador associado da Scripps Research e co-primeiro autor do novo estudo.
Os cientistas rapidamente avançaram com o projeto de uma vacina experimental contra o HIV que continha este trímero SOSIP estável. Seu objetivo com o novo estudo era ver se esse tipo de vacina poderia realmente proteger os animais da infecção.
A equipe testou a vacina em dois grupos de macacos rhesus. Um estudo anterior usando a mesma vacina mostrou que alguns macacos imunizados naturalmente desenvolveram baixos títulos de anticorpos neutralizantes (níveis de anticorpos) em seus corpos, enquanto outros desenvolveram altos títulos após a vacinação. A partir deste estudo, os pesquisadores selecionaram e revacinaram seis macacos de baixo título e seis macacos de alto título. Eles também estudaram 12 primatas não imunizados como seu grupo de controle.
Os primatas foram então expostos a uma forma do vírus chamado SHIV, uma versão artificial do HIV que contém o mesmo trímero de envelope que o vírus humano. Esta cepa particular do vírus é conhecida como um vírus Tier 2 porque se mostrou ser difícil de neutralizar, bem como as formas de HIV que circulam na população humana.
Os pesquisadores descobriram que a vacinação funcionava nos animais de alto título. Os macacos podem produzir níveis suficientes de anticorpos neutralizantes contra o trímero da proteína do envelope para prevenir a infecção. "Desde que o HIV surgiu, esta é a primeira evidência que temos de proteção baseada em anticorpos contra um vírus Tier 2 após a vacinação", diz Pauthner. "Uma questão agora é como podemos obter esses altos títulos em todos os animais?"
O foco nos títulos tornou-se especialmente importante, pois os pesquisadores viram a proteção contra o HIV diminuir à medida que os altos títulos caíram nas semanas e meses após a vacinação. Ao rastrear os títulos enquanto expunham continuamente os animais ao vírus, os pesquisadores determinaram os títulos necessários para manter o HIV sob controle.
É importante ressaltar que o estudo também mostrou que os anticorpos neutralizantes, mas não outros aspectos do sistema imunológico, eram a chave para parar o vírus. Pauthner diz que esta é uma descoberta importante, uma vez que outros laboratórios se concentraram no potencial das células T e outras defesas do sistema imunológico para bloquear a infecção.
No futuro, os cientistas estão procurando melhorar o projeto da vacina para testes em humanos e manter os títulos altos. "Existem muitos truques imunológicos que podem ser explorados para tornar a imunidade mais duradoura", diz Pauthner.
Os pesquisadores estão buscando uma estratégia para obter anticorpos amplamente neutralizantes (bnAbs) que possam neutralizar muitas cepas do HIV, em vez da única cepa descrita nesses estudos. "Esta pesquisa dá uma estimativa dos níveis de bnAbs que podemos precisar para induzir através da vacinação, a fim de proteger contra o HIV em todo o mundo", diz Burton.
DURHAM, Carolina do Norte - O HIV evita as defesas imunológicas do corpo através de uma infinidade de mutações, e os anticorpos produzidos pelo sistema imunológico do hospedeiro para combater o HIV também seguem caminhos evolutivos complicados que têm sido difíceis de rastrear.
Essa complexidade tornou difícil para os pesquisadores desenvolver uma vacina preventiva contra o HIV que elimina anticorpos eficazes semelhantes aos que evoluem em algumas pessoas que vivem com o HIV. Esta é uma tarefa semelhante a refazer a viagem exata de um viajante, conhecendo apenas o destino, com poucas pistas para a miríade de possíveis origens e rotas.
Agora, uma equipe liderada por pesquisadores do Duke Human Vaccine Institute, publicando on-line em 11 de dezembro na revista Immunity , relatou que eles preencheram uma parte do roteiro para a efetiva neutralização do HIV, identificando os passos que um anticorpo crítico leva para desenvolver e manter sua capacidade de neutralizar o vírus.
Em seu estudo, o principal autor Mattia Bonsignori, MD, e seus colegas focaram em uma classe particular de anticorpos amplamente neutralizantes conhecidos como VRC01, que tem como alvo uma região conservada do envelope do HIV chamada de sítio de ligação a CD4. Esta linhagem de anticorpos tem sido considerada um componente crítico de uma resposta imune protetora induzida por vacina devido à sua capacidade de neutralizar a grande maioria das variantes do HIV, apesar de sua diversidade.
"Esses anticorpos amplamente neutralizantes passam por um processo de maturação longo e convoluto", disse Bonsignori, membro do Duke Human Vaccine Institute. "Houve um extenso estudo deles no campo, mas até agora, não fomos capazes de começar com os ancestrais não mutilados - a origem - porque tem sido tão difícil refazer a sequência das muitas mutações, deleções e mudanças. "
Os pesquisadores extrapolaram o ancestral comum não-mutado da linhagem VRC01 e reconstruíram as vias de maturação que resultaram nos anticorpos mais amplos e aqueles que seriam prejudiciais à transmissão do HIV.
Usando esse roteiro, os pesquisadores descobriram que é possível para essa classe de anticorpos chegar a uma ampla neutralização usando um desvio estratégico ao longo de sua trajetória de desenvolvimento. Esse desvio é essencialmente um atalho em torno do que foi um grande impedimento que bloqueou tentativas anteriores de induzir as propriedades neutralizantes dos anticorpos.
"Era onde todo mundo estava preso - sabíamos que se pudéssemos descobrir como envolver os anticorpos ancestrais, estaríamos a caminho", disse Bonsignori. "Mas nós sempre atingimos esse obstáculo, onde um determinado açúcar no envelope do HIV bloqueava o desenvolvimento do anticorpo durante os estágios iniciais da maturação do anticorpo, e tudo ficou preso".
Bonsignori disse que a solução é contornar esse açúcar, deslizando em torno desse impedimento em vez de tentar destruí-lo.
"O que descobrimos ao reconstruir os diferentes caminhos foi que você pode chegar ao final usando uma rota mais fácil", disse Bonsignori. "Agora podemos usar essa informação para projetar imunógenos que irão envolver adequadamente o sistema imunológico para contornar esse obstáculo."
Mais de 50 anos depois que saltou a barreira das espécies e se tornou um dos vírus mais devastadores a afetar a humanidade, o HIV continua sendo um adversário teimoso. O tratamento melhorou dramaticamente nos últimos 20 anos, mas as pessoas infectadas permanecerão assim pelo resto de suas vidas, e devem tomar uma pílula diariamente - uma vez foi um coquetel de 30.
Mas agora, à medida que outro Dia Mundial da Aids aparece, os cientistas estão começando a perguntar se o maior avanço - uma cura definitiva para as dezenas de milhões de pessoas que contraíram o vírus - pode estar à vista.
A empolgação está na pesquisa que está tendo algum sucesso em tirar o vírus de um estágio latente (no qual ele pode permanecer sem ser detectado por longos períodos) para que ele possa ser destruído.
"Os últimos dois anos foram muito empolgantes nessa frente", disse Satish Pillai , professor associado de pesquisa em HIV da Universidade da Califórnia em San Francisco. "Estamos agora tentando encontrar o santo graal da pesquisa sobre o HIV."
"Em primeiro lugar, queremos identificar as características de assinatura, de maneira confiável e precisa, das células infectadas de forma latente", disse Pillai, falando de células infectadas pelo HIV que fogem dos tratamentos atuais. "O outro lado é que estamos desenvolvendo novas estratégias para destruí-los, uma vez que somos capazes de identificá-los."
"Estamos entrando nesta nova era de encontrar uma cura funcional para erradicar o vírus", explica ele.
A dificuldade em lidar de uma vez por todas com o HIV é que, ao contrário de outros vírus, as células infectadas pelo HIV são capazes de “esconder” entrando em uma fase de repouso que as torna invisíveis ao sistema imunológico e terapias atuais de tratamento.
Essas células "infectadas de forma latente" existem em reservatórios nos corpos daqueles com o vírus, e podem lançar novos ataques resistentes se o tratamento for descontinuado.
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Nos últimos anos, os cientistas determinaram que destruir este último reservatório de células será o futuro de uma cura.
"As pessoas vêm analisando a latência muito antes de se tornar um foco para a cura", disse Jonathan Angel , chefe da Divisão de Doenças Infecciosas do Instituto de Pesquisa do Hospital de Ottawa.
“Tem havido pessoas trabalhando na pesquisa do HIV há muito tempo, mas só recentemente o tom mudou”.
“Na minha opinião pessoal, nossas terapias se tornaram tão boas que olhar para terapias melhores tornou-se fútil. As pessoas tomam uma pílula uma vez por dia sem efeitos colaterais. Isso é difícil de melhorar.
De fato, o aumento da eficácia dos anti-retrovirais reduziu significativamente a mortalidade da doença. O vírus existe em cerca de 36,7 milhões de pessoas em todo o mundo e, embora tenha matado cerca de 1 milhão de pessoas em 2017, segundo a UNAIDS, representa uma queda de quase 50% em relação a 2005, quando a mortalidade por doenças relacionadas à Aids estava no auge.
Esta queda deve-se à melhoria dos medicamentos, bem como à logística e conscientização do paciente. Mas o vírus continua a ser um grave problema de saúde nas áreas rurais que carecem desses recursos, especialmente em regiões como a África - mais de um quarto das pessoas na Suazilândia tem o vírus.
A letalidade da doença em algumas regiões, a enorme despesa e a pressão sobre os pacientes, significa que a cura continua sendo uma meta importante. Existem várias abordagens diferentes sendo estudadas atualmente.
Uma abordagem, muitas vezes chamada de “chutar e matar” ou “chocar e matar”, tem como objetivo chutar as células em repouso para fora do sono, para que possam ser identificadas e eliminadas.
Sarah Fidler, professora de medicina do HIV no Imperial College London, que recentemente liderou um importante estudo testando a eficácia do método de chute e morte, disse: “A ideia é reativar as células latentes para que elas comecem a produzir as proteínas em sua superfície. diferente de células saudáveis. Nós faríamos isso com algum tipo de droga, que é o que estamos determinando. ”
A outra abordagem de pesquisa quer encontrar e destruir as células infectadas pelo HIV enquanto ainda estão no estado de repouso.
A chave para fazer isso seria encontrar algo diferente sobre uma célula infectada, em repouso - ao contrário de uma saudável - para que um agente antiviral possa direcioná-la. Os cientistas chamam este alvo indescritível de biomarcador.
Há um trabalho promissor sendo feito com vírus antivirais - vírus projetados para atacar e destruir outros vírus. Uma cepa específica, o rabdovírus chamado vírus Maraba (MG1), foi projetada para procurar comunicação celular defeituosa, algo que acontece tanto no câncer quanto no HIV. Uma diferença tão pequena como esta, entre células saudáveis e não saudáveis, é suficiente para algo como o MG1.
Angel diz que a abordagem MG1 só ocorreu devido à proximidade física dos cientistas que pesquisam sobre o câncer e o HIV.
"O projeto MG1 surgiu do lado de estar no mesmo andar como oncologia, e vendo seminários de caras na pesquisa do câncer", disse Angel. “Existem vírus que são capazes de matar células cancerígenas com base no fato de que eles têm prejudicado a sinalização de interferon [proteínas feitas por células para impedir a replicação do vírus]. Esta é uma molécula antiviral inata, presente em todas as nossas células para evitar vírus.
“Sabemos que o HIV pode interferir com essas vias, mas o que não se sabe é se esse é o caso das células infectadas de forma latente, porque ocorrem com uma freqüência tão baixa no corpo.
"MG1 como um potencial agente terapêutico que pode explorar essas células."
Embora haja consenso de que a destruição dos reservatórios do vírus seja o próximo passo, há divergências sobre se isso poderia ser chamado de cura, como entendemos o termo.
“Eliminar completamente os reservatórios do HIV resultaria em uma cura. A dissensão pode existir no que é referido como uma "cura funcional", disse Angel.
“Isso se refere ao estabelecimento de um estado em que o próprio sistema imunológico (sem terapia anti-retroviral) pode controlar o vírus de modo que ele não seja detectável no sangue e não haja efeito sobre o sistema imunológico.
"Enquanto a comunidade científica pode considerar isso uma cura, o público em geral não pode", disse ele.
A velocidade da pesquisa foi possível graças à comunidade de defesa que está por trás disso, diz Fidler. "Estamos falando de uma comunidade de pessoas com HIV que tem sido um condutor extraordinário na pesquisa da condição", disse ela. "Em nosso julgamento mais recente, ninguém desistiu, o que é praticamente inédito."
“Ainda é uma condição muito estigmatizante. As pessoas não se sentem confortáveis em falar sobre isso, como podem com diabetes ou câncer ”, disse Fidler.
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“Eu acho que isso motiva essa colaboração. As pessoas ainda sentem que são de alguma forma diferentes e é isso que faz as pessoas se unirem, elas se relacionam com essas outras pessoas que têm o vírus. Eles são uma potente força de defesa ”.
