Pesquisa Ajuda a Explicar Como a Terapia Com Anticorpos de Vedolizumab Leva à Remissão Viral Sustentada

Liz HighleymanProduzido em colaboração com hivandhepatitis.comPublicado: 23 de março de 2017
O HIV e seu primo de macaco SIV podem levar o receptor de integrina alfa-4 beta-7 em seu envelope externo, o que ajuda o vírus a entrar nas células intestinais durante a infecção precoce, de acordo com pesquisa apresentada na recente Conferência sobre Retroviruses e Infecções Oportunistas (CROI 2017) Em Seattle. Este achado pode ajudar a explicar como um anticorpo contra alfa-4 beta-7 produziu remissão viral sustentada em macacos.Anthony Fauci, do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) e seus colegas, anunciaram que haviam induzido a remissão sustentada de SIV em macacos tratados com terapia anti-retroviral (ART) mais terapia de anticorpos. Macacos tratados não só tinham carga viral indetectável por até dois anos após a interrupção da ART, mas também mostraram reabastecimento das principais células imunes no intestino.Os pesquisadores usaram uma versão "primatised" de um anticorpo monoclonal contra a integrina alfa-4 beta-7 que é semelhante ao vedolizumab droga (Entyvio), que é usado para o tratamento da doença inflamatória intestinal.Na época do relatório, os pesquisadores disseram que não sabiam como o anticorpo alfa-4 beta-7 mantinha o vírus sob controle.Na CROI Christina Guzzo do NIAID apresentou resultados de estudos laboratoriais que esclarecem o papel do alfa-4 beta-7 na infecção pelo HIV e oferece um mecanismo para como um anticorpo que bloqueia o receptor pode ajudar a controlar o HIV e SIV. Dr. Guzzo participou de uma conferência de imprensa na CROI, acompanhado pelo Dr. Fauci via vídeo.Logo após a infecção, o SIV eo HIV estabelecem reservatórios em células T CD4 de longa duração, onde o material genético viral pode permanecer indefinidamente em estado de inatividade. ARTE mantém a replicação viral sob controle, mas uma vez que as drogas são paradas o vírus reativa e retoma seu ataque às células imunes. As células T no intestino são especialmente vulneráveis ​​durante a infecção precoce.Drs Guzzo e Fauci explicou que o receptor de integrina alfa-4 beta-7 em células T ajuda-los 'casa' ou migrar para o tecido intestinal. Estudos anteriores mostraram que as células que expressam alfa-4 beta-7 são altamente suscetíveis à infecção pelo HIV, e que o bloqueio de alfa-4 beta-7 leva à redução da transmissão de SIV e menor carga viral em macacos."Para fazer uma longa história curta, descobrimos quase por acaso que, sem o conhecimento de nós, a molécula alfa-4 beta-7 em células T CD4 é um receptor para o envelope HIV", disse Fauci.No estudo relatado em outubro passado, entre os onze macacos tratados com infusões de anticorpos alfa-4 beta-7, dois mantiveram a supressão viral após parar a ART - o mais longo por quase dois anos de seguimento - enquanto outros seis experimentaram uma recuperação viral temporária seguida por Reabsorção. Em contraste, todos os sete macacos que receberam infusões com placebo sofreram um rebote prolongado de SIV de alto nível."Foi uma descoberta surpreendente, mas não sabíamos qual era o mecanismo - sabíamos que o resultado era muito profundo", lembrou Fauci.Dr. Guzzo explicou que o revestimento intestinal contém células epiteliais que expressam moléculas de adesão como ICAM1 e MAdCAM1, que esperam para capturar células que expressam os receptores adequados. MAdCAM1, que é largamente confinado ao intestino, procura o receptor alfa-4 beta-7, e assim atrai as células T CD4 que transportam este receptor.As últimas pesquisas mostram que o mesmo mecanismo pode atrair o SIV ou o próprio HIV para o intestino. À medida que as partículas de vírus recém-criadas saem de uma célula hospedeira, elas capturam parte da membrana celular e seus receptores alfa-4 beta-7 são incorporados no envelope viral.A equipe do Dr. Guzzo descobriu que o alfa-4 beta-7 associado ao vírus é funcionalmente ativo, assim como está na superfície celular e se liga prontamente ao MAdCAM1. Eles então criaram partículas de vírus modificadas com ou sem alfa-4 beta-7 e descobriram que apenas o vírus que transportava alfa-4 beta-7 foi capturado por MAdCAM1 e células-alvo infectadas no laboratório.Analisando o HIV-1 de pacientes humanos, eles descobriram que o vírus circulante consistentemente incorpora alfa-4 beta-7 durante a infecção aguda e crônica. Observando macacos experimentalmente infectados com SIV, eles descobriram que a incorporação de alfa-4 beta-7 foi maior durante a infecção precoce.Finalmente, mostraram que o HIV portador de alfa-4 beta-7 migrou para tecido intestinal em camundongos (que têm MAdCAM1 compatível), enquanto que o HIV sem alfa-4 beta-7 não. O mesmo anticorpo alfa-4 beta-7 usado no estudo de remissão de macacos bloqueou potentemente este gut homing, mas um anticorpo de controle não o fez. E o vírus com e sem alfa-4 beta-7 não migrou diferencialmente para o tecido linfático e do baço - o efeito foi visto apenas no intestino.Com base nessas descobertas, os pesquisadores concluíram que "a incorporação de alfa-4 beta-7 nos viriões do HIV-1 pode promover o tropismo e a retenção de vírus nos tecidos do intestino, o que pode afetar a transmissão e a patogênese".Embora esta pesquisa responda a algumas perguntas, ainda há muito a ser aprendido. O Dr. Fauci observou que no estudo do macaco o vírus não se recuperou por tanto tempo que os anticorpos infundidos não estavam mais presentes, sugerindo que a terapia "de alguma forma induziu algum tipo de resposta imune que continuou a suprimir o vírus muito tempo depois que o anticorpo para alfa-4 beta-7 já não estava mais presente. "Uma hipótese é que, uma vez que o alfa-4 beta-7 é expresso tanto em partículas de vírus como em células susceptíveis, o anticorpo pode capturar ambos e apresentá-los ao sistema imunitário de uma maneira que induz uma resposta imunológica duradoura. A terapia com anticorpos pode "ensinar o sistema imunológico a reconhecer o HIV de uma forma que ele não reconhece se apenas vê o HIV sozinho", disse Fauci. "Nosso trabalho agora é descobrir exatamente qual é a natureza dessa resposta imune".Está em curso um pequeno ensaio clínico para testar a terapêutica com anticorpos em pessoas com infecção crônica por HIV em terapia supressiva (NCT02788175). Eles receberão infusões de vedolizumab mais de 30 semanas, em seguida, vão parar tanto os seus antirretrovirais e vedolizumab para ver se a recuperação viral ocorre. Dr. Fauci disse que até agora 12 pessoas receberam infusões, começando no final de agosto. Os resultados preliminares estão previstos para o final de 2017.

http://www.aidsmap.com/Research-helps-explain-how-vedolizumab-antibody-therapy-leads-to-sustained-viral-remission/page/3125914/

CB

Cientistas Descobrem Biomarcador Capaz de Eliminar Reservatórios de HIV

16/03/2017

Uma descoberta de pesquisa médica do Instituto de Genética Humana na França pode ter trazido à comunidade científica internacional um passo mais perto em descobrir uma cura para o HIV e AIDS. Uma equipe de pesquisadores descobriu um biomarcador encontrado apenas na superfície de glóbulos brancos infectados pelo HIV que pode ser usado para erradicar reservatórios da infecção viral em todo o corpo.

O recém-encontrado biomarcador é uma proteína chamada CD32a, e sua descoberta poderia ser crucial na batalha contra a epidemia global responsável por mais de um milhão de mortes causadas por doenças relacionadas com a AIDS em 2015 sozinho. A descoberta da existência da proteína apontou os pesquisadores para os reservatórios de células T CD4, um tipo de glóbulos brancos, infectados com o HIV.

Localizar os reservatórios de infecções virais no corpo é um dos primeiros e principal passos para a criação de uma vacinação e, eventualmente, até mesmo uma cura. O relatório, publicado quarta-feira na revista científica Nature, teria sido o primeiro a descobrir essas piscinas de células ocultas infectadas pelo HIV responsáveis ​​pela reprodução e disseminação do vírus em todo o corpo.

Há cerca de 37 milhões de pessoas infectadas pelo HIV em todo o mundo, enquanto apenas 17 milhões de pacientes estavam recebendo tratamento para o vírus mortal, de acordo com um relatório de 2016 Centro de Controle de Doenças.

A França pediu uma patente para pesquisar todos os usos potenciais para o biomarcador, que está sendo aclamado como o "Santo Graal" em encontrar uma cura para o HIV, através da agência governamental CNRS. Se a patente for aprovada, o governo francês terá acesso exclusivo à descoberta das propriedades diagnósticas e terapêuticas dos biomarcadores para pacientes infectados com HIV ou AIDS.

Como os cientistas na França aguardam sua chance de realizar mais pesquisas sobre CD32a, as pesquisas de HIV e AIDS acontecendo em todo o mundo continuam a fazer descobertas críticas em um ritmo rápido nos últimos anos.

Pesquisa revelada na Conferência do mês passado sobre Retroviruses e Infecções Oportunistas mostrou uma vacinação terapêutica administrada a cinco pacientes HIV permitiu-lhes viver durante anos sem drogas diárias e sintomas principais.

http://trueviralnews.com/cure-for-hiv-aids-found-scientists-discover-holy-grail-biomarker-capable-of-eliminating-virus-reservoirs/

CB

Pesquisadores da Duke Health Criam Anticorpos Protetores para Vacina Contra o HIV

15 de março de 2017

DURHAM, N.C. - Uma equipe de pesquisa conduzida pela Duke Health descreveu tanto a via de desenvolvimento de anticorpos protetores contra o HIV como uma imitação sintética de envelope externo do HIV que tem potencial para induzir os anticorpos com vacinação.

"Um objetivo para uma vacina de HIV-1 é induzir amplamente anticorpos neutralizantes", disse o autor sênior Barton F. Haynes, M.D., diretor do Duke Human Vaccine Institute (DHVI). "Uma estratégia para a indução desses anticorpos desejáveis ​​é encontrar uma maneira de desenvolver uma pequena porção da estrutura do envelope que esses anticorpos desejados reconhecem - algo que agora mostramos é possível".

Haynes e seus colegas - incluindo a autora principal Mattia Bonsignori, MD da DHVI - traçaram uma série de eventos que levaram ao desenvolvimento de anticorpos amplamente neutralizantes em uma pessoa infectada pelo HIV durante mais de cinco anos.

Os pesquisadores descobriram que o sistema imunológico da pessoa infectada respondeu ao vírus com esforços incomuns e cooperativos entre diferentes linhagens de células B para induzir anticorpos amplamente neutralizantes. O processo de desenvolvimento do anticorpo também envolveu a aquisição de uma rara mudança genética crítica para a atividade de anticorpos protetores.

Em um segundo artigo na mesma edição da Science Translational Medicine, uma equipe do Centro de Câncer Memorial Sloan Kettering, liderada por Samuel Danishefsky, Ph.D., usou esse plano para construir uma molécula sintética que imitasse o alvo do HIV na infecção. Eles também testaram se a molécula poderia induzir anticorpos semelhantes na vacinação de um primata não humano.

A molécula imita uma região precisa do vírus onde certos anticorpos amplamente neutralizantes se ligam para gerar um ataque imunitário. A molécula sintética imita precisamente este local, e em estudos de vacinação com primatas não humanos, pode induzir anticorpos para esta posição crítica.

Os pesquisadores da Duke, incluindo o autor principal, S. Munir Alam, Ph.D., relatam que o imitador sintético induziu anticorpos direcionados para o local muito mais rapidamente do que o observado na pessoa original infectada pelo HIV.

"Sabemos que há um calcanhar de Aquiles sobre o envelope do vírus que o tipo certo de anticorpos alvo", disse Haynes. "Não há apenas um ponto, mas vários. Uma vacina eficaz precisaria alvejar mais de um deles para assegurar que o sistema imunológico esteja equipado com as armas de que necessita para combater o vírus através de todas as suas mutações ".

Um terceiro estudo do DHVI, publicado em 28 de fevereiro na revista Cell Reports, demonstrou que os macacos poderiam de fato ser vacinados com um envelope de HIV e produziram anticorpos contra as moléculas de açúcar do envelope. Os pesquisadores, liderados por Kevin O. Saunders, Ph.D., imunizaram macacos durante um período de três anos e descobriram que, após essa longa duração de imunização, os macacos produziram anticorpos dirigidos a um local de ligação de anticorpos amplamente neutralizante contendo açúcares.

Haynes disse que os três estudos apoiam o conceito de projetar vacinas candidatas que imitam regiões críticas do HIV. Ele disse que o objetivo é combinar todos os múltiplos componentes do HIV que elicitam os anticorpos protetores em uma vacina que poderia ser testada em seres humanos.

No primeiro estudo, Haynes, Bonsignori e Alam foram acompanhados por R. Ryan Meyerhoff, Todd Bradley, Kevin Wiehe, Kwan-Ki Hwang, Kevin O. Saunders, Ruijun Zhang, Morgan A. Gladden, Anthony Monroe, Amit Kumar, Shi- Mao Xia, Melissa Cooper, Garnett Kelsoe, Wilton B. Williams, David C. Montefiori, Ashley Trama, Hua-Xin Liao, M. Anthony Moody e Feng Gao de Duke; Edward F. Kreider, George M. Shaw e Beatrice H. Hahn na Universidade da Pensilvânia; Daniela Fera, Brendan W. Pier, Claudia A. Jette e Stephen C. Harrison da Universidade de Harvard; Baptiste Aussedat, William E. Walkowicz e Samuel J. Danishefsky do Sloan-Kettering Institute of Cancer Research; Mark K. Louder, Krisha McKee, Robert T. Bailer e John R. Mascola nos Institutos Nacionais de Alergia e Doenças Infecciosas; Lynn Morris do Instituto Nacional de Doenças Transmissíveis, Joanesburgo, África do Sul; John Kappes, da Universidade do Alabama em Birmingham; Kshitij Wagh, Peter T. Hraber e Bette T. Korber do Laboratório Nacional Los Alamos; Presente Kamanga do Hospital Central de Kamuzu, Lilongwe, Malawi; Myron S. Cohen da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill; Thomas B. Kepler da Universidade de Boston.

O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde através do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (R01-AI120801, UM1-AI100645, 1-F32-AI116355-01, AI112426, AI122982-0) eo Medical Scientist Training Program (T32GM007171 ).

https://corporate.dukehealth.org/news-listing/researchers-map-pathways-protective-antibodies-hiv-vaccine-0?h=nl

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Macacos Suprimem Vírus do Tipo HIV por Período Prolongado Após Tratamento com Dupla de Anticorpos

13-MAR-2017
NIH / INSTITUTO NACIONAL DE ALERGIA E DOENÇAS INFECCIOSAS

Dando aos macacos dois poderosos anticorpos anti-HIV imediatamente após a infecção com um vírus semelhante ao HIV, o sistema imunológico de alguns dos animais controlou o vírus muito tempo depois que os anticorpos se foram, cientistas do National Institutes of Health e da Universidade Rockefeller descobriram.

Os pesquisadores inocularam 13 macacos com vírus da imunodeficiência símia-humano, ou SHIV. Três dias após a inoculação, quando uma infecção foi claramente estabelecida, os cientistas deram a cada macaco três infusões intravenosas de dois potentes anticorpos anti-HIV amplamente neutralizantes durante um período de duas semanas. Estes anticorpos, chamados 3BNC117 e 10-1074, ligam-se cada um a um local diferente em SHIV, ajudando a neutralizar o vírus e facilitando a sua depuração pelo sistema imunitário.

As infusões de anticorpos suprimiram a SHIV a níveis próximos ou inferiores ao limite de detecção por ensaios correntes durante o período de seis meses. Uma vez que os níveis de anticorpos caíram muito baixos, o vírus recuperou em todos menos um animal. Em seguida, cinco a 22 meses depois, o sistema imunológico de seis dos macacos espontaneamente recuperou o controle do vírus e levou-o para níveis indetectáveis ​​por mais cinco a 13 meses.Estes seis macacos controladores mantiveram continuamente níveis saudáveis ​​de células imunitárias fundamentais após receberem as infusões de anticorpos.

Além dos seis animais controladores, outros quatro macacos que não recuperaram o controle completo do vírus mantiveram níveis extremamente baixos de SHIV no sangue e níveis saudáveis ​​de células imunitárias chave durante dois a três anos após a infecção. Assim, dez dos 13 macacos beneficiaram-se de imunoterapia de anticorpos, de acordo com os investigadores.

Para determinar se as células imunes chamadas células T CD8 + desempenharam um papel no controle estendido de SHIV, os cientistas deram aos seis macacos controlador um anticorpo que alveja e esgota essas células. A infusão deste anticorpo aumentou imediatamente a quantidade de SHIV no sangue dos macacos à medida que os níveis de células T CD8 + diminuíram. Os investigadores concluíram que as células T CD8 + controlaram a replicação de SHIV após a infusão terapêutica de anticorpos.

Estudos estão em andamento para testar se aguardar a administração de infusões de anticorpos terapêuticos até duas a seis semanas após a infecção por SHIV - tempo que mais se assemelha a como uma pessoa infectada pelo HIV é geralmente diagnosticada - também permite que os macacos para controlar SHIV.

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-03/nioa-msh030917.php

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Nova Terapia de Anticorpos Obém Sucesso Significativo na Redução da Inflamação do HIV

8 de março de 2017, por Emily Newman

Em um estudo muito pequeno sobre pessoas vivendo com HIV, um tratamento com anticorpos únicos reduziu significativamente o tipo de inflamação que pode levar a ataques cardíacos e outros problemas cardiovasculares - uma importante preocupação de saúde para as pessoas vivendo e envelhecendo com o HIV. Priscilla Hsue, MD, FACC, uma médica da Universidade da Califórnia, San Francisco, apresentou estes resultados no CROI 2017 no mês passado.
Este estudo e outros estudos que investigam terapias para reduzir a inflamação associada ao HIV serão cada vez mais importantes, uma vez que as pessoas que vivem com HIV são capazes de viver mais tempo. Mesmo as pessoas com HIV bem controlado correm maior risco de desenvolver doenças cardiovasculares - e o aumento da inflamação provavelmente é o responsável. A terapia antirretroviral pode diminuir a inflamação, mas não eliminá-la completamente.
"Eu acho que é notável que em um pequeno número de pacientes, após apenas uma dose única de canakinumab, foi capaz de demonstrar uma redução muito significativa e profunda na inflamação, bem como uma redução na inflamação arterial", disse Hsue.
O tratamento utilizado no estudo foi um anticorpo monoclonal, denominado canakinumab, que liga e bloqueia um receptor de IL-1β em citocinas (que faz parte de uma via de sinalização celular a montante num percurso que conduz a inflamação). Os dez participantes no estudo receberam uma dose única de canakinumab (150 mg) sob a pele. Os laboratórios de segurança foram realizados nas semanas 1, 2, 3, 4, 8 e 12; A inflamação foi medida no início do estudo e na semana 8.
Canakinumab reduziu significativamente um marcador de inflamação, interleucina-6 (IL-6), em 24% após quatro semanas. A terapia reduziu a IL-6 em 30% após oito semanas.
O tratamento com anticorpos também reduziu significativamente dois marcadores adicionais de inflamação. A proteína C-reativa de alta sensibilidade (hsCRP) foi reduzida em 41% após oito semanas e o CD163 solúvel foi reduzido em 9% após oito semanas.
A equipe de Hsue também avaliou a inflamação fazendo exame de varreduras da medula óssea e paredes de artéria antes e depois da terapia de anticorpo.
"A inibição da IL-1β com canakinumab teve um impacto significativo na inflamação arterial e na actividade da medula óssea", disse Hsue. "Houve uma redução significativa em ambos os índices. Quantitativamente, houve uma redução de 10% na inflamação arterial entre as pessoas tratadas com canakinumab desde a linha de base até a semana oito e uma redução de 11% na atividade metabólica da medula óssea desde a linha de base até a semana oito ".
Este estudo é um dos primeiros a mostrar que uma terapia imunológica pode reduzir profundamente os marcadores de inflamação em pessoas com HIV e, principalmente, em pessoas com HIV já bem controlado. (Todos os participantes do estudo viviam com HIV há mais de 20 anos e tinham bom controle viral, ou seja, estavam em anti-retrovirais com carga viral indetectável.) A terapia com anticorpos não teve nenhum efeito negativo no controle viral da contagem de CD4 e foi bem tolerado por pessoas no estudo.
Canakinumab já é aprovado pela FDA como um tratamento para outras condições, mas mais pesquisas são necessárias para demonstrar se é seguro e eficaz na redução da inflamação para pessoas que vivem com HIV. Um estudo está em andamento, disse Hsue, de 100 pessoas randomizadas para um estudo controlado por placebo. As pessoas que receberem o medicamento em investigação receberão duas doses e serão seguidas durante um total de 36 semanas.

http://betablog.org/new-antibody-therapy-profoundly-successful-reducing-inflammation-hiv/

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Especialistas em HIV e Bioengenharia Colaboram para Projetos de Pesquisa Financiados pela amfAR

1. Healio
 
2. HIV/AIDS

4 de março de 2017

A amfAR, a Fundação para a Pesquisa sobre a Aids, está emparelhando cientistas de tratamento do HIV com bioengenheiros para seis novos projetos de pesquisa que usarão tecnologia inovadora para investigar os reservatórios de HIV latentes, que continuam sendo uma barreira fundamental para a cura.

Cada equipe de pesquisa receberá inicialmente uma doação de US $ 200.000 do amfAR, totalizando US $ 1,2 milhão, para seu projeto. Os prêmios - parte da iniciativa de US $ 100 milhões da Countdown to a Cure for AIDS da amfAR - são subsídios que fornecerão a cada equipe até US $ 1,5 milhão ao longo de um período de 4 anos.

Kevin Robert Frost
"Nas últimas duas décadas, avanços impressionantes na bioengenharia têm levado ao desenvolvimento de novas tecnologias e terapêuticas que provavelmente terão um impacto profundo no tratamento e erradicação de doenças", disse Kevin Robert Frost, CEO da amfAR. "Muitas dessas novas e excitantes tecnologias ainda precisam ser avaliadas no campo da pesquisa de cura para o HIV, e esperamos que esta nova rodada de subsídios estabeleça as bases para algumas abordagens inovadoras para a cura".

Para um projeto, Timothy Henrich, MD, da Universidade da Califórnia, San Francisco e do Instituto amfAR para HIV Cure Research, e bioengenharia Utkan Demirci, PhD, dos regentes da Universidade da Califórnia, San Francisco, vai usar uma abordagem inovadora chamada de levitação magnética de células únicas para localizar e caracterizar reservatórios de HIV. Os pesquisadores hipotetizam que o HIV altera o magnetismo e densidade de células reservatório, de acordo com a liberação. Eles usarão um dispositivo desenvolvido pela Demirci que pode conter uma única célula entre ímãs e avaliar sua densidade. As medidas serão utilizadas para distinguir as células do reservatório do HIV de células não infectadas e identificar uma assinatura molecular que pode ser utilizada como alvo para intervenções curativas.

Em outro projeto, o pesquisador Weiming Yang, PhD, eo bioengineer Hui Zhang, PhD, ambos da Universidade Johns Hopkins em Baltimore, usarão a espectrometria de massa para distinguir as diferenças moleculares entre as moléculas na superfície das células do reservatório latente e as células não infectadas. Os resultados poderiam ser usados ​​para orientar o desenvolvimento de vacinas ou outras intervenções visando reservatório latente, disse o comunicado.

Outros projetos de pesquisa incluem uma análise transcriptômica de célula única de reservatórios antes e depois de sofrer terapia sistêmica de interleucina-2; Usando nanocarriers para acelerar o esgotamento do reservatório do HIV; E encontrar abordagens novas e mais seguras para o uso de sistemas de edição de genes para direcionamento e eliminação de reservatórios.

Rowena Johnston
"Esta é uma rodada muito excitante de bolsas de pesquisa que forja algumas alianças científicas improváveis, mas potencialmente inovadoras", disse Rowena Johnston, PhD, vice-presidente da AMFAR e diretora de pesquisa, no comunicado. "Esses projetos altamente inovadores, sem dúvida, moverão a pesquisa para curar o HIV em algumas novas e extraordinárias direções que, esperamos, irão usar mais perto do nosso objetivo".

http://www.healio.com/infectious-disease/hiv-aids/news/online/%7B935b9114-4561-4374-b76e-88ccb8539405%7D/hiv-experts-bioengineers-collaborate-for-amfar-funded-cure-research-projects

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Novos Inibidores da Cápside do HIV Mostram Alta Potência e Atividade Prolongada em Estudos Iniciais

Liz Highleyman
Produzido em colaboração com hivandhepatitis.com
Publicado: 03 de Março de 2017

Um novo tipo de fármaco antirretroviral que interfere na montagem e desmontagem da cápside do HIV, que encerra o plano genético do vírus, pode oferecer uma nova opção de tratamento potente e de longa duração se continuar a parecer promissor em estudos maiores, de acordo com Uma apresentação na Conferência sobre Retroviruses e Infecções Oportunistas (CROI 2017) no mês passado em Seattle.

Embora a terapia anti-retroviral atual seja eficaz e bem tolerada para a maioria das pessoas com HIV, novas drogas que funcionam de diferentes maneiras oferecem mais opções para elaborar regimes otimizados, especialmente para pessoas com experiência em tratamento com vírus altamente resistentes. Os fármacos injetáveis ​​de ação prolongada podem ser mais convenientes para algumas pessoas e podem melhorar a adesão. Nenhum medicamento para o HIV com um mecanismo de ação inovador foi aprovado desde os inibidores da integrase há uma década.

Winston Tse apresentou resultados do programa de desenvolvimento de dez anos de inibidores da cápside da Gilead Sciences, incluindo o promissor candidato GS-CA1 - o primeiro inibidor da cápside a entrar em estudos pré-clínicos.

A proteína da cápside p24 do HIV desempenha um papel essencial no ciclo de vida viral, formando uma estrutura em forma de cone composta por hexâmeros, ou subunidades de seis partes, que encerra o genoma viral, o Dr. Tse notado como fundo.

Estudos laboratoriais iniciais levaram à descoberta de uma nova classe de inibidores da cápside do HIV "exquisitamente potentes" e metabolicamente estáveis, com perfis farmacocinéticos promissores.

Os testes de ligação e montagem da cápside, juntamente com os raios X da estrutura cristalina dos candidatos aos inibidores da cápside, permitiram aos pesquisadores escolher os que mais se ligavam ao HIV. Eles selecionaram GS-CA1, que se liga a um local altamente conservado na interface de duas moléculas adjacentes dentro de um hexâmero de cápside.

Embora concebidos para atingir a montagem da cápside, os investigadores descobriram que o inibidor actua em múltiplos passos no ciclo de replicação viral, interferindo na montagem da cápside necessária para a maturação do virião de fase tardia (partícula viral), bem como funções que ocorrem após a entrada numa célula hospedeira tais como a desmontagem da cápside e o movimento do material genético viral para o núcleo da célula.

Utilizaram-se linhas de células humanas de laboratório para testar a potência antiviral e resistência a fármacos. O GS-CA1 é um inibidor altamente potente da replicação do HIV-1, com uma concentração eficaz média de 50% (EC50) de 140 picomolar em células mononucleares do sangue periférico. Dr Tse disse que isso era "pelo menos uma ordem de magnitude mais potente" do que anti-retrovirais existentes.

O GS-CA1 demonstrou potência semelhante contra múltiplos isolados clínicos de HIV-1 de pessoas com todos os principais clados virais. Mantiveram actividade total contra mutantes virais resistentes a todas as classes anti-retrovirais aprovadas. Também demonstrou atividade menos potente contra HIV-2.

Embora GS-CA1 tivesse uma barreira elevada à resistência, os investigadores poderiam induzir a resistência se tentassem, Dr. Tse disse, tendo por resultado as mutações inibidoras únicas da cápside (L56I, M66I, Q67H, N74D e A105E) que pareceram ter a aptidão reduzida.

Foi realizado um extenso metabolismo e perfil farmacocinético, mostrando que o GS-CA1 é removido lentamente do corpo e tem uma meia-vida longa. Isto faz com que pareça adequado para administração parentérica de libertação lenta, ou injecções de ação prolongada.

Passando para estudos em animais, uma única injecção subcutânea de GS-CA1 administrada a ratos manteve níveis plasmáticos elevados de fármaco bem acima da concentração eficaz durante dez semanas. Gilead pretende passar para ensaios humanos usando baixas doses de injeções administradas não mais de uma vez por mês, Dr. Tse disse.

Até agora GS-CA1 não mostrou qualquer citotoxicidade mensurável em células alvo. O objetivo da empresa é prosseguir com estudos toxicológicos e entrar em fase 1 de ensaios clínicos em 2018, de acordo com um comunicado de imprensa da Gilead.

http://www.aidsmap.com/New-HIV-capsid-inhibitors-show-high-potency-and-prolonged-activity-in-early-studies/page/3121280/

CB