domingo, 18 de março de 2018

36 anos desde que a aids surgiu, agora a possibilidade de uma cura

Por Josh Bloom - 17 de março de 2018

Lembra da Gilead, aquela empresa perversa que ousou curar a hepatite C e fez um monte de dinheiro fazendo isso? Se isso não chamou tua atenção, volte um par de décadas. Talvez você se lembre dos medicamentos anti-HIV da empresa, você sabe, aqueles que removeram essencialmente o termo "AIDS" do vernáculo americano e esperam encerrar completamente todas as novas infecções e mortes na África até 2030.
Mas, apesar de quatro décadas de pesquisa e uma vacina falida após a outra, a AIDS não foi curada, apenas controlada. As pessoas que são HIV-positivas ainda devem tomar medicamentos anti-retrovirais para o resto de suas vidas para suprimir o vírus. Mas isso poderia finalmente mudar. A Gilead voltou a investir muito desse dinheiro e, ao fazê-lo, pode eventualmente "colocar-se fora do negócio". Isso é um pouco otimista para o momento, no entanto, a Gilead, em conjunto com o Beth Israel Deaconess Medical Center, fez algo novo, o que, pelo menos, sugere que o HIV possa ser curado um dia.
Na recente Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas em Boston, Dan Barouch, MD, Ph.D. de Beth Israel falou sobre um avanço sem precedentes no controle do HIV. Ao combinar um anticorpo chamado PGT121 com o agonista GS-9620 TLR7 da Gilead, um fármaco experimental anti-retroviral de ação direta, alguns resultados notáveis ​​foram observados em macacos rhesus que haviam sido infectados com um vírus semelhante ao HIV que também infecta macacos. Alguns dos macacos (5 de 11) permaneceram "sem vírus" 168 dias após a combinação do fármaco ter sido interrompida. Isso nunca aconteceu antes. 
O trabalho da GS-9620 é forçar o HIV latente a sair do reservatório de células imunes. Em seguida, PGT121 pode anexar-se ao vírus e limpar o sangue. Se parece que ambas as drogas são necessárias, é porque elas são. Nem a droga sozinha fez muito de nada.
Mesmo que as coisas estejam perfeitamente, ainda estamos (na melhor das hipóteses) anos a partir de uma cura, mas o efeito sinérgico desses dois medicamentos proporciona "prova de conceito", um marco crítico importante no desenvolvimento de drogas. Enquanto isso, a Gilead não está parada. A empresa descobriu o GS-9722, um anticorpo diferente que pode ser superior ao PGT121, que agora está em testes de Fase I , assim como a combinação GS-9620-PGT121. 

https://www.acsh.org/news/2018/03/17/36-years-aids-hit-now-possibility-cure-12700

CB

sexta-feira, 16 de março de 2018

Mecanismo epigenético que controla a expressão gênica pode afastar o HIV do esconderijo e torná-lo vulnerável à ART


A superação da capacidade do HIV de ficar dormente na presença de terapia antirretroviral (ART) é a chave para o desenvolvimento de uma cura para o vírus; No entanto, esse objetivo permanece evasivo. 
 
Nova pesquisa publicada no  Journal of Clinical Investigation sugere que um mecanismo epigenético que controla a expressão gênica pode afastar o HIV do esconderijo e torná-lo vulnerável à ART. 
 
"Trabalhamos em mecanismos que poderiam ser usados ​​para perturbar a latência do HIV", disse o autor sênior, Satya Dandekar, PhD. "O objetivo é forçar o vírus a ser expresso para que seja visível para o sistema imunológico e pode ser direcionado através de imuno-terapêutica. Este é o primeiro estudo a identificar a crotonilação de histonas como motor de transcrição do HIV e de crotonilação da histona como marcador epigenético para silenciar o HIV ".
 
No novo estudo, os pesquisadores concentraram-se na crotonilação, na esperança de que ela pudesse ser a chave para curar o HIV. Este mecanismo modifica a proteína que embala o DNA, que afeta a expressão gênica. 
 
"A crotonilação de histona regula a latência do HIV", disse o primeiro autor Guochun Jiang, PhD. "Se pudermos modular isso, o vírus pode ser mais eficientemente eliminado". 
 
Para obter uma compreensão mais aprofundada da crotonilação, os autores investigaram a enzima ACSS2, que desempenha um papel no metabolismo de ácidos graxos no intestino. Essa enzima pode ser um alvo importante, já que o HIV foi associado ao metabolismo lipídico prejudicado, de acordo com o estudo. 
 
Os pesquisadores examinaram amostras de sangue de pacientes HIV positivos e modelos celulares de latência. 
 
 Quando o ACSS2 foi ativado, o colector de transcrição viral aumentou, de acordo com o estudo. Os autores também notaram que isso resultou em resultados igualmente encorajadores em amostras de pacientes. 
 
"Examinamos modelos celulares bem caracterizados de latência do HIV e células imunes de pacientes com HIV que passaram por terapia anti-retroviral e cargas virais indetectáveis", disse o Dr. Dandekar. "Nessas amostras, conseguimos perturbar o silenciamento do HIV induzindo crotonilação de histonas".
 
Com base nesses resultados, os pesquisadores trataram as amostras com um inibidor de ACSS2. O tratamento funcionou para diminuir os níveis virais detectáveis, o que reforça o papel da decrotonilação na latência do HIV, de acordo com o estudo.
 
Curiosamente, o aumento da crotonilação de histonas funcionou sinergicamente com outros tratamentos de latência anti-HIV, o que sugere que uma terapia de combinação poderia ajudar a atingir células latentes, de acordo com o estudo. 
 
Os autores estão atualmente trabalhando para descobrir moléculas adicionais que atacam a latência para formular um ataque mais forte contra o HIV. 
 
"Estamos à procura de perturbações sinérgicas, combinando crotonilação de histonas com outros mecanismos para reativar o HIV", afirmou o Dr. Dandekar. "Esta pesquisa nos posiciona para identificar e identificar pequenas moléculas, que podem ser otimizadas para realizar a modificação do HIV".

https://www.specialtypharmacytimes.com/news/gene-regulation-may-overpower-hidden-hiv-reserves

CB

segunda-feira, 12 de março de 2018

MK-8591: potencial considerável para se tornar a primeira pílula contra o HIV tomada semanalmente, como tratamento ou PrEP

Gus Cairns
Publicado em: 12 de março de 2018


MK-8591 ou EFdA é um medicamento inovador e excepcionalmente duradouro e potente para o HIV, desenvolvido pela Merck. É um inibidor de translocação de transcriptase reversa de nucleósido (NRTTI). A sua potência e longevidade deve-se ao fato de atuar em duas etapas do ciclo de vida do HIV: além de bloquear o HIV de fazer uma cópia de DNA de seus genes que podem ser inseridos em uma célula humana, também bloqueia o DNA integrado do HIV dentro das células de ser transformado em vírus.
Também não se degrada facilmente pelas enzimas corporais que digerem as moléculas: isso significa que é a meia-vida nos seres humanos (o tempo necessário para que metade do medicamento abandone o corpo) é de 50-60 horas e ele permanece 120 horas (cinco dias) dentro das células . Isso significa que é adequado para a dosagem semanal.
Na Conferência dos Retrovírus e Infecções Oportunistas do ano passado (CROI) , estudos mostraram que uma dose única de MK-8591 de apenas 0,5 mg produziu taxas de carga viral do HIV de pelo menos dez vezes em voluntários humanos HIV positivos (Para comparação, a dose diária de rilpivirina, um dos mais potentes medicamentos atuais contra o HIV, é de 25 mg.) Em outro estudo, quando utilizado como profilaxia pré-exposição (PREP), uma dose semanal de 4,3 miligramas por quilo (mg / kg) protegeu totalmente um grupo de oito macacos rhesus de infecção.

Os estudos de macacos sugerem que uma pequena pílula semanal poderia ser facilmente eficaz como a PREP

No entanto, agora parece que a dose efetiva de MK-8591 poderia ser ainda menor do que isso, especialmente para a PrEP. 
Martin Markowitz, do Centro de Pesquisa de AIDS Aaron Diamond de Nova York, disse ao CROI 2018que a proteção contra HIV observada quando a dose original foi usada no ano passado foi equivalente a uma redução de 41 vezes no HIV, ou seja, uma eficácia de 97,6% na redução de SHIV ( infecção por vírus do macaco). Nesse estudo, não foram observadas infecções depois que os macacos receberam 14 doses orais de MK-8591 e foram desafiados com 12 doses rectais de vírus. Após 24 semanas, não foram infectados macacos com MCP-8591 PrEP, enquanto todos os animais que receberam placebo foram infectados dentro de cinco semanas.
Os níveis de drogas observados nos macacos no estudo do ano passado foram suficientemente altos para os pesquisadores se perguntar se uma dose mais baixa também funcionaria. Os oito macacos rhesus que receberam MK-8591 nesse estudo receberam, portanto, seis doses semanais de um terço da quantidade original de fármaco (1,3 mg / kg) e desafiaram quatro vezes com SHIV. Nenhum foi infectado.
O teste foi novamente repetido com 0,43 mg / kg (uma nona a dose original) e novamente nenhum foi infectado.
A dose foi reduzida ainda mais, para 0,1 mg / kg ou uma quarenta a dose original. A esta dose, dois dos oito macacos ficaram infectados com SHIV, um após três desafios e um após quatro. Os outros seis permaneceram não infectados. Em comparação com o placebo, isso representa uma eficácia na redução de infecções por HIV de 86%.
Finalmente, o experimento foi repetido nos seis macacos não infectados remanescentes usando apenas 0.025mg / kg e quatro deles foram infectados, um resultado estatisticamente não diferente da eficácia zero.
Se essas doses são ampliadas para humanos, elas são extraordinariamente pequenas. Nos seres humanos, o MK-8591 acumula-se nos tecidos de forma mais eficiente do que os macacos, e a sua meia-vida é mais longa.
Markowitz, portanto, previu que os níveis MK-8591 protetores contra o HIV poderiam ser alcançados em seres humanos com doses semanais com menos de 250 microgramas semanais ou 10 microgramas por dia, sugerindo que o MK-8591 tem um potencial considerável para ser usado como PrEP de dose prolongada contra Infecção por HIV.

MK-8591 agora em testes de tratamento com doravirina à metade da dose original

Em outra apresentação, Randolph Matthews da Merck disse que os níveis de fármaco medidos em voluntários humanos com doses diárias de MK-8591 mostraram que a metade da dose utilizada no estudo inicial de segurança de dose única apresentada no ano passado seria mais do que suficiente para reprimir o HIV como parte de uma combinação de terapia anti-retroviral.
Em um estudo em que três grupos de 12 voluntários HIV negativos receberam três doses diferentes do fármaco, a menor concentração de drogas observada em um voluntário com a dose mais baixa, 0,25 mg, 24 horas após a tomada do medicamento, estava bem acima da a dose mais baixa provavelmente será terapêutica contra o HIV e os níveis observados nas células após três semanas de dosagem estável foram oito vezes esse nível. Além disso, quando o medicamento foi interrompido, o seu nível nas células permaneceu acima do nível terapêutico durante 30 dias após a última dose.
Os níveis do fármaco observado nas biópsias do tecido retal foram semelhantes ou superiores ao nível protetor do tenofovir observado em pacientes com PREP na dose de 0,25 mg (250 microgramas) e, embora não fossem realizadas biópsias vaginais em mulheres voluntárias que tomassem essa dose, eles estavam acima das concentrações protetoras nas mulheres, dão a segunda dose mais baixa de 0,5 mg.
Em suma, o MK-8591 tem um potencial considerável para se tornar o primeiro medicamento contra o HIV que poderia ser tomado como uma pílula oral semanalmente, seja como tratamento ou PrEP. 
Randolph Matthews disse que a Merck está atualmente investigando o MK-8591 em combinação com outro medicamento novo, o inibidor de transcriptase reversa não-nucleósido (NNRTI) doravirina, em estudos de determinação de dose em pessoas com HIV.
http://www.aidsmap.com/Powerful-new-PrEP-and-treatment-drug-should-be-effective-as-a-small-weekly-pill/page/3245670/
CB













segunda-feira, 5 de março de 2018

O anticorpo experimental PGT121 junto com o agonista TLR7 mantém a supressão viral em macacos

Liz Highleyman
Publicado em: 05 de março de 2018
O tratamento com um anticorpo amplamente neutralizante mais um fármaco estimulante imune estimulou a remissão viral a longo prazo após a interrupção da terapia anti-retroviral em um estudo de macacos, de acordo com os dados apresentados na 25a Conferência sobre Retrovírus e Infecções oportunistas (CROI 2018) nesta semana em Boston.
Os macacos que receberam o anticorpo, conhecido como PGT121, e o agonista TLR7 GS-9620 mantiveram uma carga viral indetectável sem antiretrovirais por uma mediana de 112 dias, de acordo com o Dr. Dan Barouch, do Centro Médico Beth Israel Deaconess, em Boston. Cinco dos onze animais tratados ainda permaneceram reprimidos viralmente aos seis meses.
Os pesquisadores que trabalham em uma cura funcional para o HIV - significando remissão viral sustentada sem terapia anti-retroviral (ART) - estudaram várias estratégias de "kick and kill" destinadas a reativar o reservatório de vírus latente e ajudar o sistema imune a atacá-lo.
PGT121 é um anticorpo amplamente neutralizante que visa o site de glicano V3 no envelope externo do HIV e SIV, um vírus relacionado que infecta macacos. GS-9620 é um agonista de TLR7 que estimula receptores semelhantes a células imunes, parte do sistema imune inato que promove reconhecimento e resposta a vírus. A ativação do TLR7 aumenta a atividade das células T, células assassinas naturais e outras células imunes. Ambos os agentes estão sendo desenvolvidos pela Gilead Sciences.
Na CROI 2016, os pesquisadores relataram que o GS-9620 sozinho levou à ativação de células T em macacos macacos infectados com SIV. Esses animais tiveram um declínio mais pronunciado nos níveis de DNA viral em suas células T, nódulos linfáticos e tecido intestinal. Um macaco manteve uma carga viral indetectável por cerca de três meses após a interrupção da TARV, mas, eventualmente, todos experimentaram rebote viral.
Com a esperança de melhorar essa resposta, os investigadores testaram a GS-9620 em combinação com um anticorpo neutralizante.
Este estudo incluiu 44 macacos rhesus infectados com um vírus híbrido humano-sônico conhecido como SHIV. No dia 7, durante a infecção aguda, iniciaram a TARV, que consiste em tenofovir, emtricitabina e dolutegravir. Após dois anos de TAR contínua contínua, receberam infusões de PGT121 (10 mg / kg a cada duas semanas para cinco doses), GS-9620 oral (0,15 mg / kg a cada duas semanas para 10 doses), ambos PGT121 e GS-9620, ou "sham" (placebo). A ART foi interrompida quatro meses após as últimas doses de PGT121 e GS-9620.
Os macacos que receberam o PGT121 apresentaram níveis de anticorpos terapêuticos durante 10 semanas, seguido por uma diminuição dos níveis indetectáveis ​​no sangue, nos gânglios linfáticos e no intestino. A ART foi interrompida após os anticorpos não estarem presentes.
Após a interrupção da TARV, todos os onze macacos do grupo de tratamentos simulados experimentaram uma rápida recuperação viral em uma mediana de 21 dias. Nove dos 11 animais tratados com PFT121 sozinhos, e 10 dos 11 tratados com GS-9620 sozinhos, também logo experimentaram rebote viral.
Seis dos onze macacos tratados com PGT121 mais GS-9620 experimentaram recuperação viral, mas isso levou muito mais tempo - uma mediana de 112 dias. Cinco macacos neste grupo (45%) continuaram a manter carga viral indetectável durante pelo menos 168 dias após a interrupção da TARV, informou Barouch.
Mesmo após a recuperação, os macacos que receberam o tratamento combinado apresentaram valores de contagem de carga viral mais baixos e menores níveis de DNA viral em seus gânglios linfáticos, sugerindo uma diminuição no reservatório viral e algum nível de controle imunológico sobre o vírus.
"O PGT121 combinado com o GS-9620 durante a supressão de ART aumentou substancialmente e controlou a recuperação viral após a interrupção da TAR em macacos rhesus infectados com SHIV que iniciaram TAR durante infecção aguda", concluíram os pesquisadores. "Esses dados sugerem que a administração [de anticorpos amplamente neutralizantes] junto com a estimulação imune inata durante a supressão de ART pode direcionar efetivamente o reservatório viral".
"Não há cura para o HIV, e qualquer intervenção desse tipo está muito distante, mas esses dados pré-clínicos em estágio inicial sugerem que a remissão viral a longo prazo pode ser possível", disse Barouch a jornalistas em uma entrevista coletiva da CROI.
Os especialistas são cautelosos sobre as perspectivas de uma cura funcional após várias intervenções aparentemente promissoras nos últimos anos terem apenas um efeito temporário.
O Dr. John Mellors da Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh, que moderou o briefing, observou que esta é a "primeira evidência de controle imunológico induzido em macacos - mas em humanos ainda não atingimos esse marco".
Barouch acrescentou que, mesmo que essa abordagem evite a recuperação viral durante vários meses, isso não impede a possibilidade de que o vírus ainda esteja presente e possa reativar meses ou mesmo anos mais tarde. Mesmo os testes mais sensíveis disponíveis hoje não podem detectar todos os vírus latentes, disse ele.
A combinação PTG121 mais GS-9620 está sendo estudada em ensaios clínicos em humanos, de acordo com um comunicado de imprensa do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos EUA. Um comunicado de imprensa da Gilead indicou que o GS-9620 está agora em um estudo de escalonamento de dose de fase 1b em pessoas com carga viral suprimida em ART e um derivado de PGT121 conhecido como GS-9722 é o teste de fase 1 inicial.
http://www.aidsmap.com/Experimental-antibody-plus-TLR7-agonist-maintains-viral-suppression-in-monkeys/page/3220932/
CB