HIV Expulso de Reservatórios por Droga Contra o Câncer

O vírus do HIV pode sair dos seus 'esconderijos' no corpo com o uso de um remédio anticâncer, segundo pesquisadores.

O principal tratamento contra a Aids hoje em dia, a terapia antirretroviral, mata o vírus no sistema sanguíneo, mas deixa esses 'reservatórios' onde o HIV se esconde intacto.

Um estudo divulgado na publicação científica PLoS Pathogens indica que uma droga anticâncer é "altamente potente" na reativação do HIV 'oculto'.

Especialistas disseram que as descobertas foram interessantes, mas ainda é importante saber se é seguro usar a droga em pacientes.

Chutar e matar

Uma estratégia conhecida como 'chutar e matar' é considerada 'chave' para a cura do HIV -- o chute seria 'acordar' o HIV dormente para que o remédio entre em ação e mate o vírus.

A equipe na Escola de Medicina da Universidade da Califórnia, em Davis, pesquisou o PEP005 -- um dos ingredientes no tratamento para prevenir câncer -- em uma pele que sofreu danos pelo sol.

Eles testaram a droga em células criadas em laboratório e em partes do sistema imunológico tiradas de 13 pessoas com HIV.

A conclusão foi de que o "PEP005 é altamente potente na reativação do HIV latente" e que o ingrediente representa "um novo grupo de composições importantes para combater o HIV".

Um dos pesquisadores, o professor Satya Dandekar, considerou a descoberta um grande avanço.

"Estamos bastante empolgados com o fato de termos identificado um candidato acima de todos os padrões para a reativação e erradicação do HIV que já é aprovado e até utilizado por pacientes. Essa molécula tem um grande potencial de avanço em estudos clínicos tradicionais."

No entanto, o remédio ainda não foi testado em pessoas que são soropositivas.

Segundo a professora da Universidade de Melbourne, Sharon Lewin, que também participou da pesquisa, os resultados são um "avanço importante em novos elementos que podem ativar o HIV latente."

"O estudo acrescenta outro tipo de remédio a ser testado para eliminar potencialmente as formas 'sobreviventes' do HIV, mas ainda é preciso muito trabalho para entender se isso realmente funciona em pacientes".

"Apesar de o PEP005 já ser aprovado pela FDA (órgão dos Estados Unidos que regulamenta a produção e a comercialização de remédios e alimentos no país), ainda será preciso um pouco de tempo para analisar se é seguro utilizá-lo em pacientes com HIV", concluiu.

'Microscópio Molecular' Encontra Vírus HIV Escondido no corpo

Cientistas desenvolveram uma nova sonda sofisticada que detecta esconderijos do HIV no interior e exterior das células. "É uma nova técnica fantástica que vai nos permitir visualizar o vírus em tecidos como nós nunca fomos capazes antes", diz o imunologista Richard Koup, vice-diretor do Centro de Pesquisa de Vacinas no Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas ( NIAID), em Bethesda, Maryland, que não estava envolvido na pesquisa. Insights deste microscópio molecular de alta potência, revelados em uma conferência internacional da SIDA na semana passada, pode esclarecer questões críticas sobre a persistência do HIV e, em última instância, sobre como livrar o corpo do vírus.

Até à data, as avaliações de HIV no tecido conhecida como análise in situ foram prejudicadas por uma grande dificuldade. As sondas mais comuns, que utilizam marcadores fluorescentes ou marcadores radioativos para identificar a localização do vírus numa amostra de tecido, por vezes, têm dificuldade em distinguir o ARN alvo com o HIV e o DNA-circundante de componentes celulares. A nova técnica ter "muito pouco ruído", diz o imunologista Jake Estes Frederick do Laboratório Nacional do Instituto Nacional do Câncer (uma irmã do NIAID) em Frederick, Maryland, que o usou para produzir imagens altamente detalhadas do vírus da AIDS em vários tecidos de macaco que ele apresentou na conferência.

Estes desenvolveu a técnica em colaboração com Diagnostics Advanced Cell de Hayward, Califórnia, modificando o produto RNAscope já existente da empresa para detectar HIV RNA, DNA ou ambos ao mesmo tempo. ARN e ADN são feitos de nucleótidos que se emparelham com um complemento-guanina, por exemplo, que liga-se a citosina. Os métodos tradicionais para o mapeamento de uso do material genético do HIV, longas sequências de nucleótidos, estes oligómeros, chamados para localizar e ligar-se a cadeias complementares de ADN ou ARN em tecidos de amostra. Estes oligómeros são marcados com um "marcador" de modo que eles enviam um sinal quando atingem o seu alvo, permitindo que os investigadores criem uma imagem precisamente de onde o material genético do vírus está disperso por toda a amostra de tecido. Mas oligómeros são moléculas grandes e um pouco desajeitadas, e que, ocasionalmente, se ligam a diferentes sequências alvo de componentes celulares.

A nova técnica de Estes, pelo contrário, utiliza um sistema de sonda mais complexo, que praticamente elimina esses tipos de erros. Em essência, a abordagem corta um oligómero em dois e envia as duas metades para encontrar a sequência alvo. Seus marcadores acendem se um oligômero adicional que une as duas metades se liga a ambos, o que só ocorre quando eles param ao lado uns dos outros sobre o alvo. A probabilidade é extremamente baixa que as duas sondas pousariam ao lado uma da outra em outra coisa que senão HIV.

O HIV é um vírus de ARN, mas também se converte em uma forma de ADN que permite tecer seus genes num cromossoma humano. Estes, que trabalha com o virologista Jeffrey Lifson, também desenvolveu um DNAscope para visualizar este DNA HIV integrado em células humanas e que pode persistir por décadas sem ser atacado pelo sistema imune ou drogas anti-retrovirais (ARV)s. "Reservatórios" de células infectadas que possuem pró-vírus latentes são uma das principais razões porque combinações poderosas de ARVs não podem eliminar infecções e curar as pessoas.

Estes, Lifson, e colegas de trabalho pegaram macacos infectados com a versão símia do vírus da Aids e, em seguida, analisaram ​​tecidos de várias partes de seus corpos. Sua RNAscope e DNAscope foram capazes de distinguir as células que abrigam o pró-vírus, RNA viral, ou mesmo o vírus fora das células muito mais claramente do que qualquer técnica anterior in situ. "Estamos convencidos de que podemos ver virions individuais e que isso tem sensibilidade e especificidade requintada", diz Estes. Para checar seu trabalho, eles contaram virions do HIV a olho nu em uma de suas novas imagens, e em seguida, em comparando com a sua contagem de uma medida validada dos níveis virais. "Nós vemos uma correlação bonita", diz Estes.

Pesquisadores de HIV / AIDS que trabalham para curar a infecção tem vários obstáculos que estes novos escopos poderiam ajudar a superar. Um deles é a falta de vírus detectável no plasma sanguíneo de pacientes em terapia anti-retroviral eficaz, o que torna difícil para os pesquisadores avaliarem se uma intervenção destinada a curar a infecção está funcionando. Existem várias técnicas para medir as mudanças em reservatórios, mas cada uma tem deficiências que os novos escopos podem ser capaz de completar. Outro obstáculo é não saber exatamente onde no corpo o provirus prefere se esconder. Se as novas sondas puderem ajudar a resolver este enigma de longa data, eles poderiam refinar tentativas de encolher reservatórios virais. "Se nós podemos entrar e ver o que acontece com o vírus nestes diferentes tecidos com este tipo de sensibilidade e especificidade, ele vai responder um monte de perguntas", diz Koup do NIAID.



CB

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http://news.sciencemag.org/health/2015/07/molecular-microscope-finds-hidden-aids-virus-body&usg=ALkJrhiWyZX_fl7D8dhFCiQs72wCupDWDQ

Nova Droga Promete o Controle a Longo Prazo ou Mesmo Cura do HIV

O inibidor de tat inativa os 'reservatórios' de células infectadas de forma latente

Cientistas do Instituto de Pesquisa Scripps, na Califórnia descobriram um novo tipo de droga que pode permanentemente inibir que o HIV se torne reativado nas células que estão cronicamente infectadas com ele. A nova droga, Didesidro-Cortistatin A (DCA), parece alterar permanentemente o ambiente celular de modo que mesmo após ter sido interrompida, as células das células reservatórios latentes infectadas permanecem 100 vezes menos propensas a 'acordar' e começar a produzir novos vírus .

Esta droga vem preencher uma lacuna no arsenal anti-VIH que os investigadores têm buscado há muito tempo: é um inibidor eficaz de tat, aparentemente não tóxico e potente.

Sobre tat

A proteína tat do VIH é uma das primeiras proteínas que o HIV usa para induzir as células infectadas para se reproduzirem. Ela faz uma série de coisas diferentes e contribui diretamente para a atividade das células-morte de HIV e ao excesso de estimulação imunológica visto na infecção não tratada de HIV. Mas seu trabalho mais importante é ampliar a replicação do HIV. Sem TAT, células infectadas com HIV produzem apenas novos vírus muito lentamente: a tat acelera tremendamente a taxa de transcrição do DNA na célula, o que assegura que uma infecção produtiva seja iniciada e mantida.

O reaparecimento de HIV quando a terapia anti-retroviral (ART) é interrompida em pessoas com carga viral indetectável,  é uma das frustrações de pesquisadores trabalhando em direção a uma cura de HIV, e tat é parte do que permite o reaparecimento. Mesmo quando as mudanças ocorrem em uma célula que fazem com que ela se torne inativa e entra no reservatório de longa vida de células infectadas de forma permanente, mas não produtivos, tat garante que eles vão reativar quando ART for interrompida. Seus efeitos parecem permanente; experiências sugerem que tat tem efeitos de epigenética, o que significa que ela altera permanentemente a estrutura da cromatina, a proteína "andaime" de DNA, em particular através da remoção ou reposicionamento de componentes da cromatina que impeçam fisicamente a transcrição do gene.

A proteína tat é um produto único do HIV, não tem correspondência celular humana, é uma toxina, em si, e parece ser um componente obrigatório da infecção clinicamente significativa do HIV; por todas estas razões um inibidor tat viável tem sido um objetivo há muito procurado por pesquisadores de HIV. Uma equipe italiana está pesquisando uma vacina terapêutica contendo pequenas doses de tat, mas, apesar do extenso trabalho que documenta algumas alterações imunológicas promissoras em voluntários, não tem produzido uma vacina com a eficácia necessária para levar em ensaios clínicos de pleno direito. O DCA é uma pequena molécula e pode, possivelmente, ser dosada oralmente.

A atual pesquisa

Na pesquisa Scripps, alguns dos quais foi apresentado na Conferência deste ano sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI) em fevereiro, os cientistas extraíram células de reservatório de células CD4 infectadas pelo HIV a partir de nove pessoas com HIV que tinham estado em ART durante pelo menos três anos. Eles especificamente extraíram células que não produziram nenhuma partícula viral completa do HIV espontaneamente mas que facilmente produziram HIV quando administrado imunoestimulantes. As células foram mantidas em ART no prato de laboratório. Mesmo em ART, as células reservatório infectadas continuam a produzir baixos níveis de proteínas do HIV e ter rajadas ocasionais de produção de vírus completos; são esses 'blips' que reabastecem o reservatório. No entanto, quando a estas células foram dadas DCA, reduziu a quantidade de p24, uma proteína de núcleo viral indicativo da replicação do HIV, por uma média de 93%. Mesmo esta cifra média é enganosa, uma vez que inclui um conjunto de células onde a produção de p24 só foi inibida por 55%; em cinco de nove células dos doentes, a produção de p24 foi reduzida em mais de 99%.

Em um segundo experimento, as células infectadas pelo HIV reservatório CD4 de dois pacientes foram tratadas no prato de laboratório sozinha ou ART ART ou mais DCA. Quando a art foi parada e a produção de novas partículas de HIV foi medida seis dias mais tarde, as células tratadas-DCA produziram apenas 7%, tanto p24 como as células não-tratadas. Quando a art não foi interrompida, mas em vez de células foram dadas prostratin, um ativador da expressão de genes, em células que tinham estado em ART sozinho, sete vezes mais vírus foram produzidos pelas células como as células em que a art foi parada. No entanto, em células estimuladas com prostratin que tinham sido dadas DCA também até seis dias, não havia sinal de produção viral.

Em outro experimento, os pesquisadores trataram duas linhas de células cultivadas em laboratório com diferentes DCA. Em uma linha, um pobre produtor vírus, residual produção p24 de baixo nível se recusou a Indetectabilidade em uma média de 82 dias depois de terem sido iniciados em ART mais DCA; em contraste, a produção de p24 manteve-se inalterada, em 1000 vezes o nível de indetectabilidade, em células em TARV sozinho. Em uma linha de produção mais fortemente do HIV, quase não-detecção foi conseguida depois de 225 dias de tratamento.

Na primeira linha celular, quando DCA foi retirada 24 dias após iniciá-lo, a produção de p24 HIV residual começou indo parar no dia 66 e estava de volta aos níveis anteriores em torno de 100 dias após a primeira partida DCA. Em contraste, quando os investigadores esperaram 100 dias antes de parar o tratamento DCA, p24 replicação residual continuou permanecendo indetectável ​​durante o período da experiência de cinco meses.

Numa experiência final, os investigadores tentaram reverter o efeito do DCA por cultura de células de reservatório com um estimulante imune mais proteína tat extra que tinha sido produzida em outro lugar. Esta tat "exógena" aumentou a produção residual p24 em células reservatórios tratados com ART por um fator de 800, mostrando que tat tem efeito sobre a produção viral. Em células também tratadas com DCA, acrescentando tat exógena produziu uma explosão de p24 onde ele tinha sido anteriormente indetectável, mostrando que grandes quantidades de tat pode sobrecarregar DCA. No entanto, mesmo com este tat extra, p24 produção começou a declinar dez dias mais tarde e estava de volta ao indetectável novamente 10 dias depois disso.

Esses dois últimos experimentos oferecem a evidência mais forte que o tratamento com DCA pode, pelo menos, ter efeitos muito duradouros ou mesmo permanentes.

Implicações e possibilidades

Quais são as implicações? Se em animal e ensaios humanos replicar os resultados destes Lab-prato, então, pela primeira vez, pode ter uma droga que é capaz de reduzir de forma constante e progressivamente a quantidade de HIV expressa pelas células previamente inatingíveis, os reservatórios de longa vida. Ela pode até mesmo torná-los permanentemente incapaz de produzir mais HIV ", impedindo rebote viral e manter um permanente o estado de latência", citam os pesquisadores.

Outra estratégia cura ", pontapé e matar", tentou eliminar o reservatório viral de longa duração usando medicamentos chamados inibidores de HDAC para induzir as células reservatório para sair do esconderijo, no pressuposto de que o sistema imunológico, então, "vê-los" e lidar com eles. No entanto, enquanto que a estimulação tem de acordar as células do reservatório, o sistema imunitário não reagiu suficientemente para as células acordadas para reduzir o tamanho do reservatório, possivelmente porque os inibidores de HDAC, têm efeitos imuno-supressores adicionais imprevistos.

DCA iria funcionar exatamente da maneira oposta: ele pode, eventualmente, ser capaz de manter as células do reservatório em um sono ao longo da vida. Não é uma droga que inicialmente pode ser usada para induzir um estado em que os pacientes poderiam ser retirados da ART e manter uma carga viral indetectável. No entanto, se administrados em conjunto com ART ou começar no ponto que o HIV torna-se indetectável no sangue, pode induzir uma nova fase de decaimento viral de tal modo que, eventualmente, não haveria replicação do HIV residual esquerdo, e, possivelmente, até mesmo nenhumas células capazes de produzir o HIV. Isso pode acontecer ou porque os efeitos do DCA realmente são permanentes ou, mesmo se eles não estão, porque não haveria nem mesmo baixo nível de replicação viral que é o mecanismo que reabastece o reservatório, por isso diminuiria lentamente por meio da morte natural de células. Uma vez que não existem quaisquer células infectadas de forma latente para a esquerda ou nenhuma célula infectada capaz de produzir novos vírus, então teríamos uma cura de HIV. Por enquanto, estas possibilidades permanecem especulativas, e muito mais pesquisas serão necessárias para entender os usos potenciais do DCA.

Referência

Mousseau G et al. O inibidor tat didesidro-cortistatin Um impede o HIV-1 a partir de reactivação da latência. mBio Journal 6 (4): e00465-15. doi: 10,1128 / mBio.00465-15. Julho 2015.


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CB

Evidência de Supressão do HIV com PRO 140 em Regime de Monoterapia por até 11 Meses

CytoDyn Inc, empresa de biotecnologia focada no desenvolvimento de novas terapias para combater o vírus da imunodeficiência humana (HIV), anunciou hoje, 15/07/15, que o tratamento feito com seu produto denominado PRO 140, em regime de monoterapia em pacientes infectados pelo HIV, mostrou supressão da carga viral completa para quase 11 meses. 

A Companhia acredita que a supressão virológica completa através de um tratamento com um único agente, em vez da triterapia amplamente utilizada, pode representar uma oportunidade significativa para tratar a infecção pelo HIV.

Na ocasião a empresa anunciou que o Dr. Paul J. Maddon, PHD em biotecnologia e inventor do PRO 140, foi nomeado Conselheiro Sênior de Ciência para CytoDyn. O cientista irá aconselhar a CytoDyn no programa de desenvolvimento para PRO 140. Maddon é fundador e vice-presidente da Progenics Pharmaceuticals, Inc. e serve também como diretor e consultor para várias empresas farmacêuticas e de biotecnologia. Anteriormente, atuou como Presidente, CEO e Chief Officer da Ciência Progenics. Como virologista molecular e imunologista, fez grandes contribuições para a nossa compreensão da infecção pelo HIV. Como um estudante de pós-graduação na Universidade de Columbia, isolou o gene que codifica o CD4 e demonstrou que essa célula serve como receptor primário para entrada do HIV nas células do sistema imunitário. Enquanto atoou na Progenics, Maddon e seus colaboradores descobriram que um segundo receptor, o CCR5, também é necessário para a entrada do HIV. Isso conduziu à descoberta e desenvolvimento de PRO 140, um anticorpo monoclonal humanizado para o CCR5, concebido para tratar a infecção pelo HIV.

Dr. Nader Pourhassan, Presidente e CEO da CytoDyn, comentou: "Estamos muito satisfeitos que o Dr. Paul Maddon, inventor do PRO 140, irá desempenhar um papel mais ativo na fase 3 da pesquisa do fármaco, em terapia de combinação, como bem como as nossas discussões em monoterapia com a FDA. Estamos confiantes de que ele pode adicionar um valor significativo para o programa PRO 140, nos ajudando a otimizar e acelerar o seu desenvolvimento comercial. "

"Estou muito animado em contribuir para o esforço do desenvolvimento de PRO 140 ", disse o Dr. Maddon, explicando que a medicação " é um potente e bem tolerada agente antiviral que pode desempenhar um papel importante no tratamento da infecção por HIV."

Sobre PRO 140

PRO 140 pertence a uma nova classe de agentes terapêuticos para o tratamento de HIV, denominado inibidores virais de entrada, que se destinam a proteger as células saudáveis ​​da infecção viral. PRO 140 é um anticorpo monoclonal  IgG4 totalmente dirigido contra o CCR5, um portal molecular que o HIV utiliza paraa entrar células T. 

PRO 140 bloqueia o HIV predominante (R5) subtipo entrada em células T, mascarando esse co-receptor obrigatório, CCR5. É importante salientar quem PRO 140 não parece interferir com a função normal de CCR5 na mediação de respostas imunes. PRO 140 não tem atividade agonista para o CCR5, mas não tem atividade antagonista a CCL5, que é um mediador central em doenças inflamatórias. PRO 140 tem sido objeto de ensaios clínicos, demonstrando eficácia, reduzindo significativamente ou controlando a carga viral de HIV em testem em indivíduos humanos. PRO 140 foi designado um candidato a "fast track" pelo FDA. O anticorpo PRO 140 parece ser um potente agente antiviral, potencialmente conduzindo menos efeitos colaterais e os requisitos de dosagem menos frequente, em comparação com terapias diárias atualmente em uso.

Fonte http://ir.cytodyn.com/press-releases/detail/208

Um Passo Adiante Rumo a uma Vacina Contra o HIV

Cinquenta por cento dos macacos inteiramente protegidos da infecção pela vacina combinada

Uma vacina experimental recente contra o HIV protegeu 50% de um grupo de doze macacos rhesus da infecção pelo vírus da imunodeficiência símia (SIV). Além disso, fê-lo, fornecendo a chamada "imunidade esterilizante', o que significa que impediu completamente a infecção nestes macacos em vez de oferecer a meta mais limitada de" imunidade funcional ", onde a infecção ainda acontece, mas é inofensiva.

Além disso, dois macacos que foram infectados pareceram ter desenvolvido a imunidade funcional: embora experimentos mostraram que suas células ainda abrigavam o  DNA HIV, tornaram-se "controladores de elite", mantendo uma carga viral indetectável no sangue. Tomados em conjunto, em seguida, esta vacina proporcionou uma protecção significativa contra SIV a dois terços dos macacos vacinados.

A vacina

A vacina, que recebeu recentemente a atenção da mídia, é uma melhoria sobre a vacina anterior desenvolvida pela equipe que o Aidsmap relatou em 2012. Embora no momento da comunicação, seis dos doze macacos que receberam essa vacina não tivessem se infectados, em última análise, apenas três permaneceram não infectados, como visto neste papel mais tarde, porém tornaram-se mais três controladores de elite.

Esta vacina usa o que é um 'prime / boost "estratégia agora familiar, utilizando um componente para alavancar respostas imunes ao HIV em seguida, outro para amplificá-las. O 'prime' consiste em um vetor viral - este é o shell de um vírus que não está relacionado com o HIV, mas que contém fragmentos de genes do HIV. A ideia de utilizar um vector é que ele pode 'infectar' células precisamente como o vírus real poderia e de forma mais eficiente os seus antigenos de HIV (estimulantes imunitários) dentro deles. No entanto, nesta vacina, nem o vetor e nem os genes do HIV podem causar uma infecção viral contínua, proliferativa.

Neste caso, o vector viral foi o Ad26, de uma família de vírus comuns-frio, mas não um que normalmente infecta seres humanos (tão poucos seriam imunes ao vetor viral). Ele continha pedaços de genes env, gag e pol de um vírus SIV. Esta vacina primordial foi dada em duas doses, uma seis meses após a primeira.

Esta foi seguida por um impulso de três doses da proteína do envelope p140 (os "botões" sobre a superfície do SIV / HV) a partir de uma variedade diferente de SIV, dadas 12, 13 e 14 meses após a primeira dose prime. Isto não estava dentro de um vetor viral, mas foi dada dentro de um amplificador "adjuvante" ou químico que consiste em lipossomas, pequenas bolhas de gordura '' feitas em laboratório contendo a proteína, as quais são concebidas para penetrar melhor nas membranas celulares. Esta vacina foi chamada de "ad / env 'vacina pelos pesquisadores.

Doze macacos receberam esta vacina ad / env. Além disso, a outros doze foram dadas uma alternativa vacina 'ad / ad' onde a segunda vacina como a proteína gp140 não amplificada, mas uma segunda vacina vetor com base em uma variedade diferente de adenovírus, Ad35.

Um terceiro grupo de oito macacos receberam uma "sham" ou vacina placebo de solução salina normal.

Dois anos após a dose inicial da vacina privilegiada e dez meses após o último impulso, todos os 32 macacos foram então desafiados com doses retais enormes repetidas (500 vezes a dose que infecta 50% das células sensíveis em laboratório) de um vírus SIV chamado SIVmac251. Esta foi escolhida porque ela não é uma variedade que é facilmente susceptível à "neutralização" por anticorpos e, assim, define um alto desafio para uma vacina candidata. Seis doses de desafio foram dadas em conjunto, com uma semana de intervalo.

Para confirmar estes resultados, e para realizar um experimento mais estreitamente relacionado ao HIV humano, um segundo grupo de 20 macacos também recebeu duas injeções de um vetor adenovírus primo, mas um contendo DNA HIV humano, em vez de macaco SIV DNA.Eles também receberam uma proteína adjuvante do envelope, mas desta vez a partir de um clado do vírus HIV C humano. Além disso, estes aumentos foram atrasados ​​por um ano, em comparação com os aumentos de proteína do SIV, e dados em cinco doses, para que eles recebessem a primeira dose de três anos após a primeira dose prime e os últimos três anos e seis meses após ele.

Outros oito macacos receberam o mesmo número de doses, mas só com a proteína de env humano adjuvante, enquanto que mais de doze receberam uma vacina simulada.

Estes 40 macacos também receberam seis desafios virais, a partir de três anos e nove meses após a sua dose inicial da vacina prime. Mas este desafio era de um vírus de macaco combinado com o vírus humano criado em laboratório, chamado SHIV-SF162P3.

Eficácia

No primeiro experimento SIV, cinco dos oito macacos que receberam a vacina desprotegidos sham (60%) se tornaram SIV-positivos após a sua primeira dose de desafio e todos por sua quinta dose. O vírus S HIV resultou em uma taxa de infecção semelhante, com todos infectados por cinco doses.

Um dos macacos que receberam o anúncio / ad vacina SIV foi infectado no primeiro desafio, quatro pelo segundo desafio e dez dos doze pelo sexto desafio. Isto traduz-se em 75% de proteção a partir de uma única dose de SIV e 17% de proteção a partir das seis doses. Na experiência de vacina env de HIV, 49% de proteção a partir de um único desafio viral foi observada e 12% de de proteção em todos os seis desafios.

Nenhum dos macacos que receberam a vacina de ad / env foi infectado pelo primeiro desafio, duas por segundo, e pelo sexto desafio, seis foram infectados. Isto traduz-se em 90% de protecção a partir de uma única dose de SIV e 50% de proteção a partir das seis doses. No caso da vacina com base em HIV e S HIV, 79% de proteção foi visto a partir de um desafio viral e 40% de proteção de todas as seis.

Nos macacos que receberam a vacina ad / env SIV que foram infectados, dois tornaram-se controladores de elite, tornando-se de forma viral indetectável no sangue cerca de dois meses e seis meses, respectivamente, após o último desafio. Em um que foi feita a biópsia, abrigava o DNA do HIV detectável em vários tecidos do sistema imunológico, mas em cerca de um trigésimo do nível dos não-controladores. No entanto, quando as células de ambos os controladores de elite foram injetadas em um outro grupo de macacos SIV-negativos, eles desenvolveram a infecção pelo SIV com cargas virais normais.

Em contraste, quando as células a partir de todos os oito animais não infectados na experiência SIV em macacos foram injetados não infectadas, não havia o mínimo sinal de infecção por SIV. Este último achado é muito importante. Muitas vacinas aparecem para trabalhar, permitindo a infecção pelo SIV inicial, mas, em seguida, o contendo. Em contraste, em 50% dos casos, no caso de a vacina ad / env, essa vacina parece oferecer imunidade esterilizante completa: isto evita completamente o SIV de entrar no interior das células. Esta possibilidade não era pensada possível por alguns pesquisadores de vacinas, que têm sugerido que uma vacina que oferece imunidade funcional seria o melhor que se poderia esperar. Se esta é a verdadeira imunidade esterilizante, é um desenvolvimento muito promissor.

As respostas imunes

A análise das respostas imunes geradas pelas vacinas SIV mostraram que a vacina de ad / anúncio induziu elevados níveis de um par de produtos químicos de sinalização entre células conhecidas, o interferão-gama e CCl4 (também chamado de MIP-1 beta). A maioria dos macacos geraram um ou ambos destes dois tipos de resposta imune, mas apenas dois indivíduos desenvolveram quaisquer respostas adicionais fora de uma lista de seis tipos de resposta imune exemplificadas pelos investigadores.

Para além destas respostas (-driven de anticorpos humorais), eles também desenvolveram CD8 (T-supressor) células específicas para SIV, mas, como outros ensaios de vacinas têm demonstrado, estes não produzem necessariamente proteção e podem, em certos casos, até mesmo aumentar a vulnerabilidade.

Em contraste, macacos que receberam o anúncio / SIV vacina env desenvolveram um mínimo de duas respostas imunes e mais desenvolveram 4-6 tipos de resposta.

Os outros tipos de resposta incluíram geração dependente de anticorpos de CD107a ou LAMP-1, uma proteína que medeia a comunicação célula-a-célula. Além disso, os pesquisadores também viram altos níveis de citotoxicidade-driven anticorpo celular (ADCC), fagocitose (ADCP) e complementar a deposição (ADCD). Estes são processos imunes postos em movimento por anticorpos que fortalecem o funcionamento do sistema imune inato - a terceira, mais evolutivamente primitivo, e ramo do sistema imunológico e agora pensada para ser crucial para o sucesso de uma vacina eficaz para HIV  agindo mais rápido- vacina, especialmente uma oferta de esterilização imme. Além disso, a vacina anúncio SIV / env também geraou células imunes de CD4 para HIV - uma resposta celular muito mais útil do que uma resposta de CD8.

Importância deste estudo

No último par de anos, vacinas 'wild card' que foram notícia: uma vacina baseada em um vetor herpesvírus CMV que permitiu que mais de 50% de um grupo de macacos controlassem completamente a sua infecção pelo HIV existente; uma vacina baseada numa bebida probiótica que aparentemente também controlou a infecção precoce. Estas duas pareciam oferecer um tipo muito profundo de imunidade funcional: no caso da vacina de CMV, por montagem de uma resposta imune prolongada e multi-componente, neste último por - se a hipótese é direita - de amortecimento para baixo da resposta do organismo ao SIV assim que o vírus era carente de células para infectar.

Embora a pesquisa de vacinas muitas vezes se baseia em serendipity, no entanto, isto implica que as vias de investigação planeadas e melhoria criteriosa das candidatas existentes não podem ter sucesso. De certo modo, um dos aspectos mais refrescantes deste estudo é que uma vacina concebida para ser uma melhoria sobre as anteriormente tentadas, com base nos resultados do estudo, devidamente provou ser de cerca de 50% mais potente. Isso mostra que as vacinas podem ser melhoradas e as respostas imunológicas que geram pode ser aperfeiçoadas.O desenvolvimento de vacinas anti-HIV, ou pelo menos uma grande parte delas, está começando a concordar com uma direção na pesquisa em  consenso na jornada em direção ao objetivo final de uma vacina que protege de forma confiável seres humanos. É uma marca de fé neste programa de investigação particular, que, apesar de correr por cientistas da Harvard Medical School e do Instituto Ragon, entre outros, é suportado por Janssen Doenças Infecciosas, uma filial da gigante farmacêutica Johnson e Johnson.

Os próprios pesquisadores dizem que "estudos clínicos de eficácia são necessários para determinar a eficácia protetora dessas HIV-1 candidatas à vacinas em seres humanos."

Este estudo não é o momento de avanço, quando a ciência descobre uma vacina que vai parar a epidemia do HIV. Mas é representante da espécie de sólidos progressos que pesquisadores têm feito no sentido de uma vacina eficaz nos últimos cinco anos, desde que o julgamento da vacina RV144 demonstrou que a geração de uma resposta protetora ao HIV era possível, e que tinha certas características específicas que poderiam ser melhoradas.

Referência

Barouch DH et ai. A eficácia protetora da vacina de adenovírus-proteína contra desafios SIV em macacos rhesus. Ciência, publicação on-line cedo. Abstract aqui. DOI: 10.1126 / science.aab3886. 02 de julho de 2015.


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CB

Candidato a Fármaco Reduz Significativamente a Taxa de Reativação do HIV

Pacientes infectados pelo HIV permanecem em terapia anti-retroviral para a vida toda porque o vírus sobrevive ao longo prazo em células latentes infectadas. A interrupção dos tipos atuais de terapia anti-retroviral resultam em um rebote do vírus e na progressão clínica de AIDS.

 Mas agora, os cientistas do campus da Florida The Scripps Research Institute (TSRI) mostraram que, ao contrário de outras terapias anti-retrovirais, um composto natural chamado Cortistatin A reduz os níveis residuais de vírus a partir destas células latentes infectadas, estabelecendo um estado quase permanente de latência e diminuindo consideravelmente a capacidade do vírus para a reativação.
"Nossos resultados destacam uma abordagem alternativa para as estratégias atuais anti-HIV", disse Susana Valente, uma professora associada TSRI que liderou o estudo. "O tratamento prévio com Cortistatin A inibe significativamente a recuperação dos vírus na ausência de qualquer fármaco. Os nossos resultados sugerem que os tratamentos anti-retrovirais atuais poderia ser suplementado com um inibidor de Tat, tais como Cortistatin A para atingir uma cura funcional do HIV-1, reduzindo os níveis de vírus e prevenindo a reativação dos reservatórios latentes ".
O estudo foi publicado esta semana na revista mBio.
Cortistatin A foi isolado de uma esponja marinha, Corticium simplex, em 2006, e em 2008, o químico TSRI Phil Baran venceu a corrida global para sintetizar o composto. Uma configuração do composto, di-dehidro-Cortistatin A, foi demonstrada em estudos anteriores que têm como alvo a proteína Tat, o que aumenta exponencialmente a produção viral.
O novo estudo mostra que didesidro-Cortistatin A inibe a replicação em células infectadas pelo HIV, reduzindo significativamente os níveis de RNA mensageiro viral - os planos para as proteínas que produzem mais infecção.
"Em células T primárias infectadas de forma latente isoladas de nove indivíduos infectados pelo HIV em tratamento com medicamentos anti-retrovirais, didesidro-Cortistatin A, a reativação viral foi reduzida para uma média de 92,3 por cento", disse Guillaume Mousseau, o primeiro autor do estudo e membro do laboratório Valente.
Os resultados sugerem uma alternativa a uma estratégia amplamente estudada para a erradicação do HIV latente, conhecida como "chutar e matar", que tenta purgar reservatórios virais por "chutar"-los para fora de sua latência com agentes e parar novos ciclos de infecção com um agente de imunoterapia, para aumentar a resposta do sistema imunológico próprio do corpo durante o tratamento anti-retroviral.
"Em nosso modelo proposto, didesidro-Cortistatin A inibe o activador da transcrição viral, Tat, muito mais completamente, atrasando ou mesmo suspendendo a replicação viral, a reativação e o reabastecimento do reservatório viral latente", disse Valente.

Leia mais: Identificação de combinações de drogas que invertem a latência do HIV-1

Mais informações: "O Tat Inhibitor didesidro-Cortistatin A previne HIV-1 Reativação de latência," mbio.asm.org/content/6/4/e00465-15.abstract
Jornal de referência: mBio
Oferecido pela The Scripps Research Institute

Segue o link original:
http://medicalxpress.com/news/2015-07-drug-candidate-significantly-hiv-reactivation.html

CB, com a rica colaboração do E CG, que divulgou primeiro em seu comentário na postagem anterior.

Vitamina D

Olá, queridas e queridos colaboradores e leitores do bloguinho!

Como vocês sabem, esse espaço foi criado para ser um canal de informação sobre novidades científicas na busca de uma cura do HIV. No entanto hoje, exclusivamente, estou aqui para relatar uma notícia importante para todos nós.

Acabo de voltar do infectologista, por conta das visitas de praxe que a nossa condição nos obriga. Meus exames estão todos muito bons, C.V, indetectável, relação CD4/CD8 alta, triglicérides e colesterol perfeitos mas, na consulta anterior, ele solicitou, pela primeira vez, exame de vitamina D. Infelizmente a minha está bem baixa, em 12, quando o normal é 30.

Fiquei um pouco preocupado com os números, afinal é menos do que a metade. O doutor explicou que com o passar dos anos, é comum cair esse nível de vitamina no organismo e que há evidências que atrelam a deficiência dela, em portadores de HIV, com uma série de doenças.

Pesquisei na internet e conclui que o déficit de vitamina D pode colaborar para a manifestação de alguns tipos de câncer e outras doenças oportunistas, principalmente em quem passou dos 40 anos, como eu, independente de ter alguma doença crônica.

A principal fonte de vitamina D é o sol. Especialistas indicam que todos devem ficar expostos pelo menos 3 vezes por semana, entre 11h e 13h, por 15 minutos. Pessoas negras precisam um pouco mais de tempo. Durante a exposição, devemos expor braços e pernas ao sol e não fazer uso de protetor solar.

Achei que estava, então, resolvido, tomaria mais sol e tudo voltaria ao normal, mas o doutor me disse que não, pois não conseguirei repor a quantidade necessária apenas com exposição ao astro rei. Por isso ele me receitou Vitamina D-7000.UI, a qual sugeriu que fosse comprada em farmácia de manipulação, pois sairia mais em conta. O uso é contínuo e diário. Após dois meses, farei novos exames e, se o nível da vitamina citada aumentar, devo, por indicação do meu médico, diminuir a formulação.

No site da Pfizer vi que o SUS  fornece o 400 UI Vitamina D, porém apenas em associação com sais de cálcio, o que é uma desvantagem, já que a maioria dos pacientes não precisa de suplementação de cálcio, mas sim de quantidades maiores de Vitamina D, como no meu caso.

Portanto, fica aqui um alerta a todos. Peçam exames de Vitamina D para seus respectivos médicos. Ressalto que meu tratamento é feito no SUS e foi lá que fiz esse exame, logo, creio eu, que todos os CTAs o realizam.

Ah, e o mais importante, não consumam essa vitimana, em forma de comprimido, se o seu médico não a indicar! Já tomar um solzinho, como descrito acima, penso eu que não faz mal a ninguém. Ainda assim ressalto que todos devem fazer os exames e principalmente conversarem com seus respectivos infectologistas.

É isso aí!

Abraços/beijos a todos/todas.

P.V.

Vacina Contra o HIV Mostra Resultados Promissores em Macacos

02/07/201518h42

Uma vacina experimental contra o HIV, o vírus responsável pela aids, mostrou resultados promissores em macacos, segundo um estudo publicado nesta quinta-feira (2) na revista Science.

Esta vacina "duplo viral", que primeiro prepara o sistema imunitário com um outro agente patogênico e em seguida, impulsiona uma proteína encontrada em torno do invólucro do HIV, pode ser a melhor estratégia para proteger contra a infecção por este vírus em seres humanos, como pesquisadores.

Primeiro eles injetaram nos macacos uma vacina contra um adenovírus - vírus ligados a muitas infecções humanas - para alertar o sistema imunológico. Numa segunda fase, foi injetada uma espécie de lembrete, desta vez com uma proteína purificada que forma o envelope do HIV, o que provocou uma forte reação das células imunitárias.

Um tal sistema, que visa multiplicar tanto a magnitude da resposta imune como alargar a proteção contra ataques virais subsequentes, foi utilizado com a vacina contra o Ebola.

No caso da vacina experimental contra o vírus HIV, os cientistas foram capazes de proteger totalmente metade de doze macacos contra a infecção do vírus de imunodeficiência símia (VIS), semelhante ao HIV que ataca os seres humanos.

"Nos sentimos encorajados pelos resultados deste estudo pré-clínico, que abre o caminho para a avaliação de uma vacina que poderia servir aos seres humanos", afirmou o virologista Dan Barouch, professor da Faculdade de Medicina da Universidade de Harvard e um dos os principais autores da pesquisa.

Já está em curso um estudo clínico de fase 1 com voluntários saudáveis, para avaliar a segurança da vacina experimental.

CB

Segue o link original:
http://noticias.uol.com.br/saude/ultimas-noticias/afp/2015/07/02/vacina-contra-aids-mostra-resultados-promissores-em-macacos.htm

Terapia genética de células estaminais desenvolvido na UCLA promete eliminar o HIV

Cientistas do Centro de Medicina Regenerativa e Pesquisa para o Transplante de Células da UCLA (Universidade da Califórnia em Los Angeles) dão mais um passo para vencer vírus HIV. A nova técnica utiliza a capacidade de regeneração de células estaminais para gerar uma resposta imunitária contra o vírus.

De acordo com os resultados da pesquisa, publicada em 30 de julho de 2015 na revista Molecular Therapy, os pesquisadores "Esperam que esta abordagem possa um dia permitir que os indivíduos HIV positivos reduzam ou mesmo abandonem o regime de droga antirretrovirais, estando o organismo, assim, livre completamente da infecção", disse Scott Kitchen, autor principal do estudo e membro do Broad Stem Cell Research Center. "Também acho que esta abordagem poderia ser alargada a outras doenças." Conclui.

O método adotado usa uma molécula de engenharia chamada de receptor antígeno quimérico, ou CAR, em células-tronco formadoras de sangue. Formadoras de células estaminais do sangue, são capaz de se transformar em qualquer tipo de células sanguíneas, incluindo células T, as células brancas centrais do sistema imunológico. Em um sistema imunitário saudável, as células T podem geralmente livrar o corpo de uma infecção viral ou bacteriana. Mas o HIV é muito forte e sofre mutações muito rapidamente para as células T para lutar contra o vírus.

Os pesquisadores inseriram um gene de células-tronco formadoras de sangue, em laboratório. Trata-se de um receptor de duas partes, que reconhece um antimônio e foi concebida para ser transportado pelas células T e encaminhá-los para localizar e matar as células infectadas pelo HIV. As células-tronco de sangue modificadas foram, então, transplantadas em camundongos infectados pelo HIV que tinham sido geneticamente modificadas com sistemas imunológicos humanos. Como um resultado, a infecção por HIV causa a doença semelhante à dos seres humanos.

Os pesquisadores descobriram que as células-tronco transplantadas viraram, com sucesso, células T funcionais e que poderiam matar células infectadas pelo HIV em camundongos. O resultado foi uma diminuição nos níveis de HIV de 80% a 95%.

Os resultados sugerem fortemente que a terapia genética baseada em células estaminais  podem ser um tratamento viável e eficaz para a infecção por HIV em seres humanos."Apesar do aumento da compreensão científica do HIV e uma melhor prevenção e tratamento com medicamentos disponíveis, a maioria dos 35 milhões de pessoas que vivem com o HIV, e milhões mais em risco de infecção, não têm acesso adequado à prevenção e tratamento, e ainda não há cura prático ", disse Jerome Zack, professor de medicina e de microbiologia, imunologia e genética molecular na UCLA David Geffen School of Medicine e um co-autor do estudo. "Com a abordagem CAR, pretendemos mudar isso." Zack é co-diretor do Instituto UCLA AIDS e é afiliado com Jonsson Comprehensive Cancer Center da UCLA e membro do Broad Stem Cell Research Center.

Estudos anteriores demonstraram resultados semelhantes com outros receptores de células T, embora seja conhecido que o HIV pode sofrer mutação longe desses receptores. Outra deficiência dos receptores de células T, utilizados em estudos clínicos anteriores, foi que não podiam ser universalmente utilizada em pacientes, porque eles têm de ser adaptadas individualmente ao paciente - da mesma forma como os órgãos para transplante são combinados destinatários.

A abordagem CAR é mais flexível e potencialmente mais eficaz porque ele poderia, teoricamente, ser empregada em qualquer um. Se mais testes continuarem a mostrar a promessa, os pesquisadores esperam que um tratamento baseado na sua abordagem poderia ser trazido para testes clínicos em humanos dentro de 5 a 10 anos.O primeiro autor do estudo foi Anjie Zhen, um pós-doutorado na Universidade da Califórnia na Divisão de Hematologia / Oncologia, o Instituto UCLA AIDS eo Broad Stem Cell Research Center.

O trabalho foi financiado pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, o National Institutes of Health, a UCLA Center for AIDS Research, do California Institute for Regenerative Medicine, da Universidade de Programa de Pesquisa multicampus Califórnia e iniciativas, o Centro Califórnia para Antiviral drogas Descoberta, o / Programa de Pesquisa em Aids da Califórnia HIV ea UCLA Broad Stem Cell Research Center.

O método receptor de antigénio quimérico é usado apenas em testes pré-clínicos e ainda não foi testada em seres humanos ou aprovado pela Food and Drug Administration para utilização em seres humanos.

fonte http://newsroom.ucla.edu/releases/stem-cell-gene-therapy-developed-at-ucla-holds-promise-for-eliminating-hiv-infection