O inibidor de tat inativa os 'reservatórios' de células infectadas de forma latente
Cientistas do Instituto de Pesquisa Scripps, na Califórnia descobriram um novo tipo de droga que pode permanentemente inibir que o HIV se torne reativado nas células que estão cronicamente infectadas com ele. A nova droga, Didesidro-Cortistatin A (DCA), parece alterar permanentemente o ambiente celular de modo que mesmo após ter sido interrompida, as células das células reservatórios latentes infectadas permanecem 100 vezes menos propensas a 'acordar' e começar a produzir novos vírus .
Esta droga vem preencher uma lacuna no arsenal anti-VIH que os investigadores têm buscado há muito tempo: é um inibidor eficaz de tat, aparentemente não tóxico e potente.
Sobre tat
A proteína tat do VIH é uma das primeiras proteínas que o HIV usa para induzir as células infectadas para se reproduzirem. Ela faz uma série de coisas diferentes e contribui diretamente para a atividade das células-morte de HIV e ao excesso de estimulação imunológica visto na infecção não tratada de HIV. Mas seu trabalho mais importante é ampliar a replicação do HIV. Sem TAT, células infectadas com HIV produzem apenas novos vírus muito lentamente: a tat acelera tremendamente a taxa de transcrição do DNA na célula, o que assegura que uma infecção produtiva seja iniciada e mantida.
O reaparecimento de HIV quando a terapia anti-retroviral (ART) é interrompida em pessoas com carga viral indetectável, é uma das frustrações de pesquisadores trabalhando em direção a uma cura de HIV, e tat é parte do que permite o reaparecimento. Mesmo quando as mudanças ocorrem em uma célula que fazem com que ela se torne inativa e entra no reservatório de longa vida de células infectadas de forma permanente, mas não produtivos, tat garante que eles vão reativar quando ART for interrompida. Seus efeitos parecem permanente; experiências sugerem que tat tem efeitos de epigenética, o que significa que ela altera permanentemente a estrutura da cromatina, a proteína "andaime" de DNA, em particular através da remoção ou reposicionamento de componentes da cromatina que impeçam fisicamente a transcrição do gene.
A proteína tat é um produto único do HIV, não tem correspondência celular humana, é uma toxina, em si, e parece ser um componente obrigatório da infecção clinicamente significativa do HIV; por todas estas razões um inibidor tat viável tem sido um objetivo há muito procurado por pesquisadores de HIV. Uma equipe italiana está pesquisando uma vacina terapêutica contendo pequenas doses de tat, mas, apesar do extenso trabalho que documenta algumas alterações imunológicas promissoras em voluntários, não tem produzido uma vacina com a eficácia necessária para levar em ensaios clínicos de pleno direito. O DCA é uma pequena molécula e pode, possivelmente, ser dosada oralmente.
A atual pesquisa
Na pesquisa Scripps, alguns dos quais foi apresentado na Conferência deste ano sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI) em fevereiro, os cientistas extraíram células de reservatório de células CD4 infectadas pelo HIV a partir de nove pessoas com HIV que tinham estado em ART durante pelo menos três anos. Eles especificamente extraíram células que não produziram nenhuma partícula viral completa do HIV espontaneamente mas que facilmente produziram HIV quando administrado imunoestimulantes. As células foram mantidas em ART no prato de laboratório. Mesmo em ART, as células reservatório infectadas continuam a produzir baixos níveis de proteínas do HIV e ter rajadas ocasionais de produção de vírus completos; são esses 'blips' que reabastecem o reservatório. No entanto, quando a estas células foram dadas DCA, reduziu a quantidade de p24, uma proteína de núcleo viral indicativo da replicação do HIV, por uma média de 93%. Mesmo esta cifra média é enganosa, uma vez que inclui um conjunto de células onde a produção de p24 só foi inibida por 55%; em cinco de nove células dos doentes, a produção de p24 foi reduzida em mais de 99%.
Em um segundo experimento, as células infectadas pelo HIV reservatório CD4 de dois pacientes foram tratadas no prato de laboratório sozinha ou ART ART ou mais DCA. Quando a art foi parada e a produção de novas partículas de HIV foi medida seis dias mais tarde, as células tratadas-DCA produziram apenas 7%, tanto p24 como as células não-tratadas. Quando a art não foi interrompida, mas em vez de células foram dadas prostratin, um ativador da expressão de genes, em células que tinham estado em ART sozinho, sete vezes mais vírus foram produzidos pelas células como as células em que a art foi parada. No entanto, em células estimuladas com prostratin que tinham sido dadas DCA também até seis dias, não havia sinal de produção viral.
Em outro experimento, os pesquisadores trataram duas linhas de células cultivadas em laboratório com diferentes DCA. Em uma linha, um pobre produtor vírus, residual produção p24 de baixo nível se recusou a Indetectabilidade em uma média de 82 dias depois de terem sido iniciados em ART mais DCA; em contraste, a produção de p24 manteve-se inalterada, em 1000 vezes o nível de indetectabilidade, em células em TARV sozinho. Em uma linha de produção mais fortemente do HIV, quase não-detecção foi conseguida depois de 225 dias de tratamento.
Na primeira linha celular, quando DCA foi retirada 24 dias após iniciá-lo, a produção de p24 HIV residual começou indo parar no dia 66 e estava de volta aos níveis anteriores em torno de 100 dias após a primeira partida DCA. Em contraste, quando os investigadores esperaram 100 dias antes de parar o tratamento DCA, p24 replicação residual continuou permanecendo indetectável durante o período da experiência de cinco meses.
Numa experiência final, os investigadores tentaram reverter o efeito do DCA por cultura de células de reservatório com um estimulante imune mais proteína tat extra que tinha sido produzida em outro lugar. Esta tat "exógena" aumentou a produção residual p24 em células reservatórios tratados com ART por um fator de 800, mostrando que tat tem efeito sobre a produção viral. Em células também tratadas com DCA, acrescentando tat exógena produziu uma explosão de p24 onde ele tinha sido anteriormente indetectável, mostrando que grandes quantidades de tat pode sobrecarregar DCA. No entanto, mesmo com este tat extra, p24 produção começou a declinar dez dias mais tarde e estava de volta ao indetectável novamente 10 dias depois disso.
Esses dois últimos experimentos oferecem a evidência mais forte que o tratamento com DCA pode, pelo menos, ter efeitos muito duradouros ou mesmo permanentes.
Implicações e possibilidades
Quais são as implicações? Se em animal e ensaios humanos replicar os resultados destes Lab-prato, então, pela primeira vez, pode ter uma droga que é capaz de reduzir de forma constante e progressivamente a quantidade de HIV expressa pelas células previamente inatingíveis, os reservatórios de longa vida. Ela pode até mesmo torná-los permanentemente incapaz de produzir mais HIV ", impedindo rebote viral e manter um permanente o estado de latência", citam os pesquisadores.
Outra estratégia cura ", pontapé e matar", tentou eliminar o reservatório viral de longa duração usando medicamentos chamados inibidores de HDAC para induzir as células reservatório para sair do esconderijo, no pressuposto de que o sistema imunológico, então, "vê-los" e lidar com eles. No entanto, enquanto que a estimulação tem de acordar as células do reservatório, o sistema imunitário não reagiu suficientemente para as células acordadas para reduzir o tamanho do reservatório, possivelmente porque os inibidores de HDAC, têm efeitos imuno-supressores adicionais imprevistos.
DCA iria funcionar exatamente da maneira oposta: ele pode, eventualmente, ser capaz de manter as células do reservatório em um sono ao longo da vida. Não é uma droga que inicialmente pode ser usada para induzir um estado em que os pacientes poderiam ser retirados da ART e manter uma carga viral indetectável. No entanto, se administrados em conjunto com ART ou começar no ponto que o HIV torna-se indetectável no sangue, pode induzir uma nova fase de decaimento viral de tal modo que, eventualmente, não haveria replicação do HIV residual esquerdo, e, possivelmente, até mesmo nenhumas células capazes de produzir o HIV. Isso pode acontecer ou porque os efeitos do DCA realmente são permanentes ou, mesmo se eles não estão, porque não haveria nem mesmo baixo nível de replicação viral que é o mecanismo que reabastece o reservatório, por isso diminuiria lentamente por meio da morte natural de células. Uma vez que não existem quaisquer células infectadas de forma latente para a esquerda ou nenhuma célula infectada capaz de produzir novos vírus, então teríamos uma cura de HIV. Por enquanto, estas possibilidades permanecem especulativas, e muito mais pesquisas serão necessárias para entender os usos potenciais do DCA.
Referência
Mousseau G et al. O inibidor tat didesidro-cortistatin Um impede o HIV-1 a partir de reactivação da latência. mBio Journal 6 (4): e00465-15. doi: 10,1128 / mBio.00465-15. Julho 2015.
Segue o link:
http://www.aidsmap.com/&prev=search
CB
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