Gente usei o google tradutor. Boa leitura e vamos continuar torcendo, afinal somos mais positivos.
CB
Liz Highleyman
Produzido em colaboração com hivandhepatitis.com
Publicado em: 24 de março, 2015
Pesquisadores da recente Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI 2015) em Seattle, EUA, apresentaram dados sobre vários agentes experimentais que podem desempenhar um papel na obtenção de uma "cura funcional" para o HIV, ou remissão prolongada sem progressão da doença. Estes incluem medicamentos que reativam o reservatório de HIV latente, interfem com a expressão do DNA viral e ajudam as células infectadas com HIV-alvo sistema imunitário.
Como parte de seu ciclo de vida, HIV integra seu material genético em cromossomos de células hospedeiras e usa maquinaria da célula para produzir novos vírus. Logo após a infecção, HIV estabelece um reservatório de material genético latente, conhecido como DNA proviral, em células T em repouso ou inactivos. Embora a terapia anti-retroviral (ART) pode controlar de forma eficaz a replicação viral a longo prazo, o vírus logo volta a se a terapia é interrompida.
Chutar e matar
Uma estratégia de cura é conhecido como "pontapé e matar". A idéia é expulsar HIV ativando DNA pró-viral latente em células em repouso, na esperança de que "despertar" as células, uma vez inativos e começar a produzir novos vírus serão reconhecidos e eliminado pelo sistema imunológico.
Os agentes que foram mais estudados para esta abordagem são deacetylase ou inibidores de HDAC histonas, alguns dos quais já são usados como medicamentos contra o câncer. HDACs são enzimas que mantêm ADN enrolados em um núcleo da célula de modo que não pode ser utilizado para produzir de novas proteínas. Inibidores de HDAC inverter este processo, permitindo a expressão do gene de ADN proviral e a produção de novos vírus. Estudos anteriores mostraram que a inibidores de HDAC vorinostat e Romidepsin pode activar a expressão do gene do HIV latente em células T em repouso.
Sarah Palmer, da Universidade de Sydney apresentou resultados semelhantes na CROI por outra destas drogas, panobinostat. Quinze pessoas sobre ART recebeu panobinostat oral, três vezes por semana, a cada duas semanas, durante oito semanas. Os investigadores viram o aumento dos níveis de ARN de HIV geneticamente diverso associada às células, indicando a activação não selectiva de repouso células T de memória. De nota, cerca de 40% deste associado a células HIV RNA foi 'hipermutada' e não é capaz de produzir vírus capazes de replicação.
Enquanto os inibidores de HDAC pode retroceder células contendo VIH inactivas para engrenagem, estas células podem não necessariamente tornar-se visíveis para o sistema imunológico, e até agora, os fármacos não têm sido mostrados para encolher o tamanho do reservatório viral. No entanto, eles podem ter um lugar em uma estratégia de combinação cura.
A equipe dinamarquesa que apresentou seu trabalho sobre Romidepsin na Conferência Internacional de AIDS do verão passado, informou a CROI que Romidepsin e panobinostat não prejudicar a atividade das células T CD8 específicas para o HIV, fornecendo suporte para a combinação de inibidores de HDAC com vacinas terapêuticas ou outras imuno terapias baseadas em ensaios de erradicação do HIV.
TLR7 agonista
Dado que os inibidores de HDAC pode potencialmente causar toxicidade e imunossupressão, Gilead Sciences está olhando para um tipo diferente de-inversão latência agente, o receptor toll-like 7 (TLR7) agonista GS-9620.
Receptores do tipo Toll de células imunes desempenham um papel importante na defesa contra vírus e outros agentes patogénicos. Ativação TLR7 leva ao aumento da apresentação de antígenos e maior ativação das células natural killer, as células T CD8 e células T CD4.
James Whitney da Harvard Medical Escola e colegas avaliaram um análogo da GS-9620 em dez macacos rhesus com SIV, um vírus semelhante ao HIV que infecta macacos. Os macacos começaram a combinação ART cerca de 9 semanas após a infecção e alcançou supressão viral estável. Aos 45 semanas pós infecção, quatro dos sete macacos receberam doses orais (0,1-0,3 mg / kg) do que o agonista de TLR7 a cada duas semanas, enquanto que os outros seis receberam um placebo.
Os macacos demonstraram um aumento consistente na activação de células CD8 T, tendo o agonista de TLR7, bem como um menor aumento na activação de células T CD4, que retornou aos níveis basais após a última dose.
As primeiras três doses não teve efeito sobre a viremia plasmática, mas após a quarta ou quinta dose, todos os macacos tratados tiveram aumentos transitórios da carga viral no plasma (500-1000 cópias / ml), que voltaram a indetectável dentro de 4-7 dias após a última dose . Os animais de controlo não mostrou qualquer alteração na carga viral.
Os níveis de ADN virais diminuiu de 30-90% em células mononucleares do sangue periférico (PBMC) e em dois pontos e de nódulos linfáticos a partir de amostras de biópsias de três dos quatro macacos tratados; novamente os teores permaneceram inalteradas no grupo de controlo.
ARTE foi descontinuado duas semanas após a última dose de agonista de TLR7 para ver se estes bips virais no plasma transitórios e diminui no ADN viral correspondia a uma redução no reservatório viral latente. A velocidade da carga viral plasmática rebote foi semelhante nos macacos tratados e controle, mas os que receberam o agonista TLR7 tinha cerca de 0,5 log 10 inferior set point-viral do que o grupo controle.
Os pesquisadores concluíram que o agonista TLR7 "foi segura, induzida viremia plasmática transitória, reduziu o teor de DNA viral em PBMC, cólon e tecidos linfóides e estabeleceu inferior viral set-point após a cessação ART."
"Recebemos algum pontapé, mas também obter algum matar", Whitney explicou em uma conferência de imprensa CROI. "Após a administração repetida, podemos provocar blips viremia, que nos diz que nós estamos liberando o reservatório latente." Ele acrescentou que o agonista TLR foi muito bem tolerada.
Em uma apresentação de poster relacionado, cientistas Gilead informou que GS-9620 induzida expressão do RNA do HIV em culturas de PBMC de 18 pessoas que vivem com o HIV em estável ART supressiva que realizaram leucoforese, um procedimento no qual o sangue é removido, as células brancas são separados, e o restante é devolvido ao dador. Em um estudo de laboratório, as PBMC recolhidas foram expostos a GS-9620 (100 ou 1000 nM) ou DMSO como um controlo, durante quatro dias, juntamente com anti-retrovirais.
GS-9620 activado de expressão de HIV mais de DMSO: em qualquer dose GS-9620 induzido pelo menos 2 vezes maior activação do HIV em células de 13 dos 18 dadores (72%), com uma média de 9 vezes maior e até 27 -fold maior. Efeito variável da droga sobre as células de diferentes doadores pode ser devido a variações na combinação de 'chute' e efeitos de "matar", os pesquisadores sugeriram.
GS-9620 também induziram a produção de uma ampla variedade de citocinas (mensageiros químicos de células imunes), incluindo os interferões, interleucinas, factor de necrose tumoral-alfa, IP-10 (CXCL10) e I-TAC (CXCL11). O interferão alfa / beta (tipo I), a sinalização do receptor foi necessário para activação máxima do HIV, e bloqueamento do receptor reduzido de expressão de HIV em até 85%. Activação viral também foi associada com o pico de produção de IP-10 e I-TAC, embora o papel destas quimiocinas na activação do HIV não é ainda conhecida.
O efeito da droga sobre o reservatório de VIH latente foi avaliada usando um agonista de proteína quinase C (PKC) para activar as células T CD4. GS-9620 levou a expressão HIV diminuiu após a ativação, mas os pesquisadores disseram que são necessários mais estudos para determinar se isso indica redução do reservatório viral.
Um ensaio clínico de GS-9620 está em andamento em pessoas tratadas com arte com HIV. A droga também está sendo avaliado como um tratamento para a hepatite B, e entrou recentemente um ensaio clínico de fase 2 para essa indicação.
Segmentação expressão do gene do HIV
Vários pesquisadores apresentou os resultados em uma variedade de outros agentes que um dia poderia contribuir para a cura funcional.
Duas equipes olhou a meios para interferir com a produção de HIV, uma vez que emerge do reservatório latente, bloqueando proteínas reguladoras virais necessárias para a expressão do gene do HIV.
Susana Valente, do Instituto de Pesquisa Scripps, na Flórida, trabalhando com o grupo de Nicholas Chomont no Instituto de Vacinas e Terapia genética, avaliada didesidro- Cortistatin A (DCA), um alcalóide esteróide que inibe a atividade da proteína Tat do HIV, o que ativa a transcrição do gene viral. Eles observaram que Tat é um alvo atraente porque é ativo em um estágio inicial de replicação viral, desencadeia um ciclo de realimentação que impulsiona a produção de vírus exponencial e não afeta os processos de células humanas, que podem causar toxicidade.
Em um estudo de laboratório, os pesquisadores mostraram que dCA interferiu com a reativação do HIV de células T CD4 latentes infectadas obtidos a partir de pessoas com HIV no ART supressiva e reduziram a produção de HIV RNA associado à célula.
Eles concluíram que "o tratamento dCA combinado com ART pode inibir e persistentemente revogar produção residual HIV a partir de reservatórios celulares no sangue e tecidos de indivíduos com supressão viral, bloco de reativação viral, reduzir depósito de reabastecimento e pode vir a diminuir o tamanho do reservatório latente."
No segundo estudo, Jamal Tazi da empresa francesa ABIVAX e colaboradores observaram outra proteína reguladora, Rev. Rev é necessário para transportar os bits não excisado do RNA mensageiro a partir do núcleo celular para o citoplasma, onde eles dirigem a produção de proteínas estruturais de HIV utilizados para construir novas partículas virais.
Os investigadores selecionaram uma biblioteca de compostos e encontrei um, apelidado ABX464, que interfere com a actividade Rev e provoca splicing de RNA HIV. Utilizando modelos de ratinho humanizados, eles mostraram que ABX464 inibe a replicação de vários subtipos do HIV em PBMC e macrófagos. Eles notaram que um estudo de fase 1 de voluntários seronegativos saudáveis, descobriram que uma dose única de ABX464 foi segura e bem tolerada.
Auxiliando resposta imune
Finalmente, em vez de se concentrar em liberar HIV a partir do reservatório ou interferir com a sua replicação, uma vez que isso acontece, outros pesquisadores estão explorando maneiras de ajudar o sistema imunológico reconhecer e eliminar as células infectadas pelo HIV. A esperança é que uma vez que reduz ARTE HIV a um nível muito baixa no corpo, uma resposta imune intensificada será capaz de controlar o vírus remanescente sem anti-retrovirais.
Grant Campbell e seus colegas da Universidade da Califórnia em San Diego teve como objetivo determinado se XIAP (inibidor ligada ao X da proteína apoptose), que é regulado para cima em células T de memória CD4 infectadas, pode servir como uma "assinatura molecular" que permita a sistema imunitário para atingir e matar selectivamente as células que albergam o VIH latentes.
Em um estudo de laboratório, os pesquisadores infectados células T CD4 de doadores HIV-negativos, isolou as células T de memória descansando e tratou-os com GDC-0152 (um antagonista XIAP) ou embelin (um inibidor de XIAP).
Após 32 dias de infecção, as células T CD4 apresentaram um fenótipo de células de memória central de repouso e continha o equivalente de 1 cópia de DNA do HIV integrado. Expressão de XIAP foi significativamente aumentada nestas células em comparação com as células T CD4 + não infectadas. A adição de um inibidor ou antagonista de XIAP causou um maior número de células de memória de repouso infectadas de forma latente para sofrer apoptose, ou morte celular programada.
Os pesquisadores concluíram que XIAP funciona como uma assinatura molecular de latentes infectadas e durabilidade de memória central de repouso células T CD4 e que a segmentação XIAP com inibidores seletivos pode ser uma forma de eliminar células infectadas de forma latente, sem os reactivar a expressão do gene do HIV.
Outra molécula de sinalização celular, PD-1 (proteína morte programada 1), ajuda a regular a resposta imune por refrear ativação imune excessiva. PD-1 tem sido notícia recentemente como uma nova abordagem para o tratamento do câncer.
PD-1 se acumula ao longo do tempo em células T CD8 e CD4 ativadas, eventualmente, sinalizando o esgotamento de células e marcando a célula para a morte. As células T CD8 específicas para o HIV muitas vezes mostram-se-regulação ou aumento da expressão de PD-1 durante a infecção crônica. Bloqueio de PD-1, ou seu (parceiro de ligação) ligando PDL-1, pode revigorar essas células e restaurar a sua capacidade de combater o vírus.
Em uma cura oficina comunitária antes da CROI, Stephen Mason da Bristol-Myers Squibb relatou que o anticorpo monoclonal PDL-1 inibidor de BMS-936559, reduziu a carga viral e melhorou a função das células T em macacos infectados com SIV. Um ensaio clínico da droga está em andamento em pessoas com HIV.
Em um estudo de oito macacos em TARV que foram tratados com BMS-936559 e depois parou de anti-retrovirais, as respostas foram muito variáveis. Alguns macacos mostraram nenhuma resposta e tiveram relapso viral normal, alguns mantiveram uma carga viral baixa ao longo do estudo, alguns tiveram seus níveis virais ir para cima e para baixo, e um casal tinha carga viral indetectável prolongada seguida de rebote atenuada. Mas, em geral, a maior parte tinha uma carga viral mais baixa do que a sua pré-ARTE set-point e mais não mostraram um aumento no DNA proviral em PBMCs ou células T do intestino, sugerindo que o inibidor-1 de PDL pode impedir a expansão do reservatório viral.
Mason especulou que o inibidor PDL1 restaura a função das células T específicas para o HIV e que lhes permite atacar as células do reservatório com infecção latente, mas essa resposta é incompleta uma vez que essas células só esporadicamente e aleatoriamente expressar HIV. Como a maioria dos pesquisadores de cura, Mason espera que a longo prazo remissão HIV exigirá uma combinação de abordagens. Por exemplo, um forte ativador latência pode fazer mais células reservatório do vírus expressa e, assim, torná-los mais vulneráveis a células T revigorados por um bloqueador de PD1 ou PDL1.
"O campo de cura começou com entusiasmo, e o entusiasmo ainda está lá, mas o progresso será lento", concluiu Mellors na conferência de imprensa CROI. "Ele vai de vento ao longo de anos ou décadas antes de temos a cura funcional aplicável a muitas pessoas com HIV."
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