Terapia Dupla Dolutegravir/Lamivudina Funciona Bem Como Tratamento Inicial do HIV

Liz Highleyman
Produzido em colaboração com hivandhepatitis.com
Publicação: 25 de julho de 2016

Um regime de duas drogas NRTI de dolutegravir e lamivudina foi bem tolerado e levou à supressão viral sustentada para a maioria das pessoas que iniciam a terapia anti-retroviral (ART) pela primeira vez em um pequeno estudo piloto, de acordo com uma apresentação final-breaker na 21ª Conferência International de AIDS (AIDS 2016) na semana passada em Durban, África do Sul.

Como as pessoas com HIV enfrentam tratamento ao longo de suas vidas, os investigadores continuam a procurar terapias que são melhor toleradas, mais fácil de tomar e mais acessível.

Dolutegravir de ViiV Healthcare (Tivicay, também no regime de comprimido único Triumeq) é um potente inibidor de integrase, com um elevado poder de barreira à resistência. Lamivudina (3TC; Epivir) é um NRTI (nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa) barato, bem tolerado e com o mínimo de efeitos colaterais, interações medicamentosas não conhecidas e versões genéricas de baixo custo amplamente disponíveis.

O julgamento GARDEL mostrou anteriormente resultados promissores com uma dupla combinação de lopinavir / ritonavir (Kaletra) mais lamivudina. Mas dolutegravir é uma opção mais atraente, já que tem menos toxicidade e interações droga-droga do que os inibidores da protease.

Pedro Cahn da Fundação Huésped em Buenos Aires relatou resultados do ensaio PÁ, a avaliação de um estudo de prova de conceito com Dolutegravir mais Lamivudina para o tratamento inicial do HIV.

Nste estudo piloto de fase 4 foram matriculados 20 adultos não tratados previamente, com carga viral baixa (critério de <100.000 cópias / ml, embora quatro eram realmente acima deste limiar) e não conhecidas mutações de resistência ao NRTI. Todos menos um eram homens e a idade média foi de 34 anos. A carga viral média foi de cerca de 24.000 cópias / ml e contagem de CD4 era de aproximadamente 500 células / mm3. As pessoas com co-infecção por hepatite B foram excluídas (lamivudina também é ativa contra o vírus da hepatite B).

Os participantes neste estudo aberto foram tratados com 50 mg dolutegravir mais lamivudina 300 mg uma vez por dia durante 48 semanas. Para garantir a segurança, a carga viral foi inicialmente medida a cada poucos dias, em seguida, a cada duas semanas até o terceiro mês. Os primeiros dez participantes foram avaliados às 8 semanas antes do próximo grupo de dez começar a terapia. O tratamento foi interrompido se os participantes não têm, pelo menos, uma diminuição de 1 log10 na carga viral na semana 8, se RNA HIV manteve-se acima de 1000 cópias / ml na semana 12 ou acima de 400 cópias / ml na semana 24, ou se a carga viral se recuperar depois de se tornar indetectável.

Cahn apresentou resultados preliminares de 24 semanas na Conferência Europeia sobre SIDA em outubro passado e os resultados de 48 semanas na AIDS 2016. O estudo está em curso ao longo de 96 semanas.

A carga viral diminuiu rapidamente após o início da terapia, semelhante ao declínios observados com ART três drogas padrão. A maioria dos participantes tinha RNA do HIV abaixo de 50 cópias / ml por semana 3 e todos - incluindo os quatro que começou acima de 10.000 cópias / ml - fê-lo a partir da semana 8 em diante.

Enquanto todo mundo tinha carga viral indetectável às 24 semanas, às 48 semanas uma pessoa falha virológica definida pelo protocolo experiente e suicidou-se, resultando em uma taxa de resposta de 90%.

Dr Cahn explicou que o indivíduo com falência virológica interromperam o estudo, mas o seu médico manteve o mesmo regime e ele conseguiu viral re-supressão sem alterar terapia. Eventualmente, os investigadores convenceu-o a intensificar a um regime padrão.

O tratamento foi geralmente seguro e bem tolerado, com poucos efeitos secundários ou alterações laboratoriais. O único evento adverso grave foi um suicídio após um acontecimento traumático por um indivíduo que mais tarde se soube ter tido uma prévia tentativa de suicídio não divulgada; este foi considerado relacionado com as drogas do estudo.

"Neste piloto, estudo de prova de conceito, a terapêutica dupla com dolutegravir mais lamivudina induziu a supressão virológica rápida, com um perfil de segurança / tolerabilidade favorável em indivíduos infectados com HIV-1 e virgens de tratamento", concluíram os pesquisadores. "Se confirmada num ensaio clínico randomizado bem alimentado, este regime de duas drogas pode ser considerado como uma estratégia simples, potente, bem tolerado e potencialmente barato para o início do tratamento do HIV."

Dr Cahn disse que mais dados de estudos maiores são necessários para determinar se a terapia dupla é uma estratégia segura e eficaz. A fase 3 julgamento GEMINI, em que foi exibido o primeiro participante na semana passada, vai comparar dolutegravir mais lamivudina versus o regime padrão de dolutegravir mais tenofovir / emtricitabina (as drogas em Truvada).

"Precisamos esperar e ver," Dr Cahn advertiu. "Não faça isso em casa até que tenhamos os resultados."

http://www.aidsmap.com/Dolutegravir-plus-lamivudine-dual-therapy-works-well-as-initial-HIV-treatment/page/3074283/

CB

Revelado o Mecanismo de Entrada do HIV no Núcleo da Célula Imune

Catharine Paddock PhD
Publicado: Quinta-feira 23 de junho de 2016


Uma vez que o HIV penetra uma célula imunitária, ele tem de caminhar para o núcleo para fundir-se com o DNA da célula. A maioria dos vírus esperam até que a célula se divida para fazer isso, mas o HIV é muito impaciente. Em vez disso, o vírus sequestra uma proteína e amplia os poros da membrana que envolve o núcleo da célula que é usado para passar os materiais para e a partir do núcleo.


Hiv em torno do núcleo celular
Crédito da imagem: Loyola University Chicago

Em células que não têm nenhuma KIF5B ou Nup358, os investigadores notaram que a entrada de HIV-1 é muito reduzida, e o vírus (vermelho) acumula-se em torno do exterior do núcleo da célula (azul).

Esta foi a principal conclusão de uma nova pesquisa publicada na revista PLoS Pathogens por uma equipe da Universidade Loyola, Chicago, IL.

O autor sênior Edward M. Campbell, professor associado do Departamento de Microbiologia e Imunologia da Faculdade de Medicina Stritch da Loyola, diz que a descoberta pode levar a novos medicamentos para tratar o HIV / AIDS.

Os vírus causam doenças ao invadir células e mudando a forma como elas se comportam. Diferentes vírus se direcionam a células diferentes. O alvo do HIV são as células do sistema imune.

Como o HIV prejudica e destrói células do sistema imunológico das pessoas infectadas, a sua defesa contra doenças e infecções enfraquece. O estágio mais avançado da infecção - o que pode levar de 2-15 anos para se desenvolver - é chamado de AIDS.

De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), existem cerca de 37 milhões de pessoas que vivem com HIV em todo o mundo, e cerca de 2 milhões são infectadas a cada ano.

HIV-1 é a estirpe predominante do HIV, o que faz com que seja a grande maioria das infecções de HIV em todo o mundo. Quando as pessoas falam sobre o HIV, eles geralmente se referem ao HIV-1.

Sem células hospedeiras, os vírus não podem se sustentar e se reproduzir. Eles não têm nenhuma fonte de energia ou motor metabólico seu próprio; eles têm de entrar na célula hospedeira, penetrar seu núcleo, e fundir-se com o seu DNA para assumir o controle da maquinaria celular para fazer suas próprias proteínas e replicar.


O HIV-1 seqüestra proteína celular para ampliar os poros nucleares

A maioria dos vírus aproveitam a oportunidade para entrar no núcleo quando a célula se divide e então a membrana nuclear ou envelope - a barreira que protege o núcleo e sua preciosa carga de DNA - se rompe. Mas o HIV-1 não espera por isso; De alguma forma, consegue entrar no núcleo de células que não se dividem. Exatamente como ele faz isso tem sido um mistério durante anos.

O que tem sido especialmente desconcertante é que o HIV-1 cápside - a capa de proteína que protege o material genético do vírus - é cerca de 50 por cento maior do que os poros na membrana nuclear. Estes poros normalmente permitem que proteínas e outros materiais viajem entre e a partir do núcleo e o corpo da célula hospedeira.

A descoberta de que o Prof. Campbell e colegas fizeram no seu estudo envolve uma proteína chamada KIF5B, que normalmente transporta vários materiais de dentro da célula a partir do núcleo.

Eles descobriram que o HIV-1 sequestra a KIF5B e a induz a arrancar pedaços do invólucro nuclear e levá-los para longe do núcleo, fazendo com que os poros se tornem suficientemente grandes para permitir que o HIV-1 a atravesse. As peças que são arrancadas são proteínas chamadas Nup358.

Em células que não têm nenhuma KIF5B ou Nup358, os autores observam que a entrada do HIV-1 é muito reduzida, e o vírus se acumula em torno do exterior do envelope nuclear.


A descoberta pode levar a novas drogas para o HIV

A equipe sugere que a descoberta pode levar a um novo tipo de droga anti-HIV, que impeça a KIF5B de perturbar os poros dos envelopes nucleares das células hospedeiras.

Tal medicamento poderia retardar a entrada do HIV no núcleo da célula hospedeira o tempo suficiente para que o sistema imunitário desse o alarme e destruisse o vírus.

As células têm mecanismos naturais para a detecção de vírus no citoplasma - o fluido que enche a célula e envolve o núcleo. Mas o HIV-1 é capaz de entrar no núcleo antes destes mecanismos reagirem.

Drogas que desabilitem o seqüestro de KIF5B fariam a armadilha para o HIV-1 no citoplasma. Isto não só preveniria a infecção, mas também aumentaria a possibilidade do HIV-1 ser detectado e eliminado.

http://www.medicalnewstoday.com/articles/311140.php

CB

2016 - Atualização Sobre a Cura do HIV: Vacinas Terapêuticas e Anticorpos Amplamente Neutralizantes

Por Barbara Jungwirth

De TheBodyPRO.com
09 de julho de 2016

Os pesquisadores estão explorando diferentes maneiras em que as pessoas que vivem com o HIV possam ser funcionalmente curadas da sua infecção. No ASM Microbe 2016, Dan H. Barouch, MD, Ph.D., explicou estudos recentes e futuros envolvendo duas dessas estratégias: vacinas terapêuticas e anticorpos amplamente neutralizantes. A maioria das pesquisas para eles até agora envolveu modelos animais, geralmente macacos rhesus infectados com o SHIV, a versão símia do HIV, mas os ensaios clínicos começando no final deste ano examinará ambos os caminhos para a cura do HIV em humanos. A fim de erradicar o vírus a partir de um animal ou do corpo de uma pessoa, não só a porção do vírus que se replica, mas também o reservatório viral de HIV que se estabelece logo após a infecção deve ser alvejado. Isso provavelmente vai exigir uma combinação de diferentes estratégias, disse Barouch.

Estratégias de Erradicação do HIV

Sete estratégias para erradicar o HIV estão atualmente sendo estudadas: o início da terapia antirretroviral (ART) logo após a infecção inicial, ativando o reservatório do vírus latente, modulando o próprio sistema imunológico da pessoa infectada para ajudar a combater o HIV por si só, modificar o material genético de qualquer  vírus para torná-lo menos infeccioso ou da pessoa infectada para proporcionar imunidade contra o HIV, o transplante de medula óssea, a fim de restabelecer o sistema imunológico não infectado de uma pessoa e com vacinas terapêuticas ou anticorpos amplamente neutralizantes para manter a carga viral de uma pessoa em níveis não detectáveis ​​sem ART. Os modelos animais discutidos combinam uma destas duas últimas estratégias com o início precoce da ART. Cronometrando ART é mais fácil em animais de laboratório (onde a data precisa de infecção é conhecida) do que em estudos clínicos humanos.

As Vacinas Terapêuticas

Algumas vacinas terapêuticas (Ad26) induzem uma resposta imunitária significativa em macacos rhesus infectados com o SHIV. Começando a ART no prazo de sete dias de infecção parece  ajudar nesse processo. Num estudo, as células T dos animais responderam muito melhor para a vacina se tivessem recebido anteriormente ART - mesmo em comparação com animais que não foram infectados com o SHIV. No entanto, ele continua a ser visto se a resposta imune pode ser sustentada após cessar ART em macacos infectados com SHIV, e muito menos em seres humanos. A melhor maneira de usar estas vacinas terapêuticas na cura funjcional do HIV seria provavelmente  combiná-los com os compostos que reativam o reservatório do vírus HIV latente estabelecido no início do processo de infecção, chamados "agentes de reativação da latência." Esta estratégia é chamada de "choque e matar."

Anticorpos Amplamente Neutralizantes para a Prevenção do HIV

Anticorpos amplamente neutralizantes podem ser utilizados em uma variedade de formas: para prevenir o HIV, quer antes de alguém ser exposto ao vírus ou pouco tempo após a exposição, como tratamento para a infecção por HIV ou como parte de uma estratégia para curar os infectados com HIV. Uma estratégia de cura tornou-se possível com o desenvolvimento de anticorpos muito mais potentes nos últimos cinco anos.

Anticorpos neutralizantes tem como alvo três locais diferentes dentro da molécula: V2, CD4bs e V3. Os estudos em macacos rhesus têm mostrado que um dos agentes de direcionamento V3, PGT121, pode proteger contra determinadas estirpes de SHIV. PGT121 pode, portanto, ser útil como um componente de uma estratégia baseada em drogas para a prevenção do HIV.

Anticorpos Amplamente Neutralizantes para Curar a Infecção Crônica pelo HIV

Enquanto macacos infectados cronicamente pelo SHIV tratados com PGT121 e ART foram inicialmente capazes de suprimir o vírus, mesmo quando não tratados com antirretrovirais, o SHIV finalmente voltou. O tempo entre a interrupção do tratamento e recuperação viral dependia da carga viral do animal antes de iniciar o tratamento SHIV: quanto menor a carga, mais antes teve de ser retomado os antirretrovirais. Isto mostra que os anticorpos amplamente neutralizantes podem ser úteis na supressão do vírus entre pessoas que foram infectadas com HIV há algum tempo, mas esta estratégia só é pouco provável para curá-las do HIV, a longo prazo, disse Barouch.

Anticorpos Amplamente Neutralizantes para a Cura da Infecção Aguda pelo HIV

Um estudo com 64 macacos rhesus comparado a nenhum tratamento com apenas ART, única PGT121 e uma combinação de art e PGT121. O tratamento foi iniciado três ou sete dias após a infecção. Enquanto todos os animais foram capazes de suprimir o vírus SHIV a níveis indetectáveis ​​durante o tratamento, um reservatório de células infectadas com o SHIV ainda foi estabelecida e, eventualmente, o SHIV se recuperou em todos os animais de laboratório. O período entre parar ART e o retorno de SHIV para níveis detectáveis ​​foi mais longo no grupo que recebeu tanto a art e PGT121 três dias depois de ter sido infectado com SHIV. Assim, apesar de nenhum dos animais terem realmente sido curados de SHIV, a combinação de anticorpos amplamente neutralizantes, antirretroviral e tratamento muito cedo parece ser uma via promissora para um estudo mais aprofundado, de acordo com Barouch.

Plano de Estudos PGT121 em humanos

O ensaio humano irá combinar PGT121 com outros anticorpos que são ou específicos para um local de ligação de CD4 ou dependem de um glicano V2. No laboratório, todos os anticorpos amplamente neutralizantes a serem usados ​​neste ensaio mostraram-se eficaz contra quase dois terços do vírus. Aqui, a maioria das estirpes de HIV que não estão cobertos pela PGT121 são cobertos por anticorpos complementares. Como resultado, durante a pesquisa prévia, a combinação de PGT121 e um dos outros anticorpos foi capaz de neutralizar mais de 90% dos HIV. No entanto, os métodos atualmente disponíveis para a detecção do vírus no sangue, no trato gastrointestinal ou no tecido de linfonodo, embora altamente sensíveis (menos de três cópias do vírus em um milhão de células), ainda não são suficientes para prever quem vai experimentar um rebote viral e quando eles vão fazê-lo.

Onde é que isto nos deixa?

As vacinas terapêuticas e anticorpos amplamente neutralizantes são promissoras estratégias para o desenvolvimento de uma cura funcional para o HIV, Barouch concluiu. No entanto, é improvável que qualquer estratégia por si só irá fornecer uma maneira de erradicar o HIV do corpo de uma pessoa infectada. A combinação de intervenções será, portanto, necessária. Embora o objetivo final é encontrar uma cura para o HIV humano, estudos envolvendo macacos rhesus infectados com o SHIV são úteis para testar novas abordagens para atingir este objetivo. Ainda assim, os dados de modelos animais devem ser confirmados através de pesquisa envolvendo seres humanos. Para este efeito, os ensaios clínicos humanos separados envolvendo uma vacina terapêutica (Ad26 / MVA) e um anticorpo amplamente neutralizante (PGT121) vai começar ainda este ano.

http://www.thebodypro.com/content/77895/2016-hiv-cure-update-therapeutic-vaccines-and-broa.html?ic=ms

CB

Abordagens de Combinação de Agentes para Atingir o Reservatório de HIV

Para ler a matéria completa, acesse: 
http://pipelinereport.org/2016/cure

O número de tentativas para atingir o reservatório HIV combinando agentes aumentou desde 2015. A estratégia de liderança é conhecida como "chutar e matar" e combina as drogas que podem ter o potencial para reverter a latência do HIV (agentes de inversão de latência ou ALR) baseadas em imuno intervenções destina-se a facilitar a eliminação de células infectadas de forma latente que os a expressam proteínas virais. Na CROI 2016, Ole Søgaard da Universidade de Aarhus, na Dinamarca apresentou dados preliminares de um estudo em andamento deste tipo de abordagem em duas vertentes, envolvendo uma combinação do Romidepsin inibidor HDAC com VaCC-4x, uma vacina terapêutica composta de vários epítopos da proteína de HIV Gag entregue com um adjuvante 12 GM-CSF.

Em um estudo piloto anterior, Søgaard e colegas administraram Romidepsin sozinho para seis indivíduos em TARV com carga viral suprimida; como previsto no relatório Pipeline do ano passado, a evidência da atividade de reversão de latência foi documentada na forma de aumentos detectáveis ​​no RNA do HIV após a administração da droga. Não houve mudanças significativas no tamanho do reservatório de HIV. Estes resultados foram apresentados na Conferência Internacional de Aids 2014, e posteriormente publicados na revista PLoS Pathogens, em 13 de setembro de 2015.

No novo julgamento, uma série de seis imunizações com VaCC-4x e o adjuvante GM-CSF foram administrados, seguido por três infusões de Romidepsin, em 17 participantes. Os níveis de ADN total de HIV, uma possível medida substituta do reservatório, mostrou uma diminuição estatisticamente significativa de 39,7%. Um ensaio alternativo de medição de DNA de HIV que é integrado no genoma das células T CD4 + também documentou uma redução ligeira, mas esta não atingiu significância estatística. HIV competente para replicação foi detectado em seis participantes no início do estudo usando um ensaio de crescimento viral, e os níveis caíram significativamente após as intervenções em cerca de 38%.

Na fase final do estudo, 16 participantes foram submetidos a uma interrupção ART. Apesar da evidência de um pequeno declínio no tamanho do reservatório HIV, não houve atraso no aumento da carga viral em qualquer participante. Em sua apresentação na  CROI, Søgaard concluiu que os dados oferecem algum suporte para a ideia de combinar ALR com vacinas terapêuticas, mas são necessárias melhorias para aumentar a magnitude do efeito.

Insights adicionais sobre o potencial da estratégia de chutar e matar devem emergir de outros julgamentos em curso das diferentes combinações de inibidores de HDAC e vacinas terapêuticas (ver tabela 1). Esses incluem:
O julgamento RIO multicêntrico no Reino Unido, investigando vorinostat juntamente com duas vacinas contra o HIV baseada em vetores virais derivados de adenovírus de chimpanzés e uma cepa vaccinia Ankara modificada (MVA).

Um estudo do instituto IrsiCaixa na Espanha estuda Romidepsin e uma vacina contra o HIV baseada em MVA.

Uma combinação de vorinostat com AGS-004, uma vacina baseada em células dendríticas que é personalizada para apresentar antígenos de HIV obtidos por amostragem de sequências virais a partir de cada receptor pretendido, a qual está sendo testada na Universidade da Carolina do Norte.

Outros tipos de combinações também estão sendo exploradas, com vários novos protocolos sendo lançados ou iminentes desde o ano passado. Entre eles está um julgamento do panobinostat inibidor de HDAC e a citocina interferon peguilado-a2A que está sendo realizado no Hospital Geral de Massachusetts por Dan Kuritzkes, Mathias Lichterfeld, e Rajesh Gandhi. A lógica deriva de um estudo publicado anteriormente de panobinostat que relatou que um pequeno subconjunto de participantes experimentou uma diminuição do reservatório de HIV que foi correlacionada com um atraso no retorno da carga viral após a interrupção da ART.Uma análise conduzida por Mathias Lichterfeld descobriu que esta resposta foi, em parte, ligada a genes estimulados com interferão, sugerindo que o interferão pode ser capaz de potenciar os efeitos do panobinostat sobre o reservatório de HIV.

Interferon peguilado também está sendo avaliado como um meio para melhorar as respostas a uma vacina contra o HIV baseada em células dendríticas em um próximo julgamento na Espanha. O grupo de pesquisa de Felipe García realizou dois ensaios anteriores com a vacina, a qual utiliza HIV inativadopelo calor isolado a partir de cada participante como fonte de antígenos. Os resultados demonstraram a indução de respostas de células T específicas para o HIV e uma significativa, embora transitória, redução da carga viral do HIV durante a interrupção da ART. Uma correlação inversa também foi relatada entre as respostas medidas e de ADN de HIV específico integrado nas células T, sugerindo um possível efeito sobre o reservatório. 

David Smith e seus colegas da Universidade da Califórnia, San Diego estão explorando se vacinas contra a gripe e pneumococo podem perturbar o reservatório de HIV em indivíduos em TARV. O HIV latente reside na memória em repouso das células T CD4, e a vacinação pode ser um meio de estimular estas células e despertar o vírus, particularmente se as células T CD4 + infectadas de forma latente reconhecerem os antígenos contidos nas vacinas. Pelo menos um estudo publicado relatou a presença de infecção por HIV latente em celulas CD4 T específicas para a influenza.

Ao longo da última década, os cientistas descobriram uma família de receptores que estão envolvidos na atenuação ou no desligamento das respostas imunitárias; Exemplos incluem DP-1 e CTLA-4. Esses receptores "do checkpoint imune" tem um papel importante em imobilizar as respostas imunitárias que poderiam atacar os tecidos do corpo, causando doença autoimune. Por vezes, no entanto, os receptores de checkpoint imunes podem reduzir as respostas ao vírus ou tecidos cancerosos, impedindo as atividades do sistema imunitário que seria mais útil do que prejudicial. Isto conduziu ao desenvolvimento de inibidores de checkpoint imunes que visam reviver as respostas imunes benéficas, em particular contra cancros. Vários inibidores de checkpoint imunes são agora aprovado pela FDA, tendo mostrado eficácia significativa contra uma variedade de canceres, incluindo os anticorpos anti-DP-1 nivolumab (nome comercial Opdivo) e pembrolizumab (Keytruda) e o anti CTLA-4-ipilimumab anticorpo (Yervoy®).

Existe um interesse de longa data em estudar os inibidores de checkpoint imunitário no contexto de pesquisa de cura do HIV, decorrentes da evidência de que a expressão dos receptores de DP-1, CTLA-4, e TIGIT aumenta à medida que a doença progride e está associada com a exaustão das células T específicas para o HIV.  Além disso, as células T CD4 + infectadas de forma latente, preferencialmente expressam vários receptores checkpoint imunes, incluindo DP-1, a LAG-3, e TIGIT, e anticorpos contra a DP-1 inverteram a latência do HIV em estudos de laboratório. O obstáculo principal para a avaliação da abordagem é o potencial para a indução de autoimunidade, que ocorreu numa minoria de participantes em ensaios de cancer e, em casos raros, pode ser fatal.

No início deste ano, Joe Eron, da Universidade da Carolina do Norte apresentou dados do primeiro julgamento de um anticorpo alvo via PD-1 em pessoas com HIV. O anticorpo em questão é fabricado por Bristol-Myers Squibb e não se ligam a DP-1, mas em vez de um ligando que interage com, PD-L1. A intenção inicial era estudar infusões únicas de vários, doses crescentes de pessoas em ART supressiva; No entanto, apenas a dose mais baixa (0,3 mg / kg) foi administrada, devido a uma inesperada preocupação sobre o potencial de toxicidade retinal que surgiram a partir de experiências com animais.
Um total de seis indivíduos receberam o anticorpo e duas mostrou clara evidência de aumento de respostas de células T CD8 HIV Gag-específicos (medido tanto pela produção de interferão gama e expressão do CD107a, um marcador de citotoxicidade), mas a mudança média global em comparação com um grupo de dois receptores de placebo controle não atingiu significância estatística. Um ensaio que pode medir níveis de ARN do HIV para baixo para uma única cópia não revelou alterações significativas associadas com o tratamento, mas um indivíduo experimentou um declínio de dez vezes nos níveis associado a células de RNA do HIV, e Eron observou que esta era a pessoa que experimentou o maior aumento de respostas de células T CD8 específicas para gag. Este indivíduo tinha também a expressão mais elevada da linha de base de DP-1, sugerindo que eles talvez tinha começado com a resposta das células T específicas para o HIV mais exausto e foram, por conseguinte, mais capazes de responder ao anticorpo.
Em termos de segurança, nenhuma evidência da toxicidade da retina foi observada. No entanto, uma pessoa desenvolveu insuficiência pituitária autoimune nove meses após a infusão, e, embora a relação com o anticorpo anti-PD-L1 seja incerta, o fato de que era um fenômeno autoimune levanta graves preocupações sobre se outros estudos de anticorpos dirigidos contra o PD -1 será possível em pessoas HIV-positivas saudáveis.

Uma abordagem alternativa para investigar a inibição checkpoint imune em HIV é a realização de ensaios limitados a indivíduos HIV-positivos com câncer que não respondem aos tratamentos tradicionais, e este é o rumo que foi tomado por Thomas Uldrick no Instituto Nacional do Câncer. O principal objetivo da fase de Uldrick eu estudo da pembrolizumab anticorpo anti-PD-1 é avaliar se os canceres podem ser tratados com sucesso, mas análises secundárias vão medir o efeito sobre o reservatório de HIV e respostas imunológicas específicas ao HIV.

Lakshmi Rajdev da malignidade Consortium AIDS no Instituto Nacional do Câncer está realizando um estudo multicêntrico de uma combinação de ipilimumab anticorpo anti-CTLA-4 com o nivolumab anticorpo anti-PD-1 em pessoas HIV-positivas com avançada, tumores sólidos associados ao HIV que são refratários ao tratamento padrão. O objetivo primário é a segurança, mas o estudo também vai olhar para a eficácia contra o câncer e vários parâmetros relacionados com o HIV, incluindo a carga viral e imunidade de células T específicas para o HIV.
Outra fonte potencial de informação são os relatos de casos de pessoas HIV-positivas com câncer que receberam inibidores de ponto de verificação do sistema imunológico, como parte de seus cuidados médicos. Um tal relatório foi publicado em um indivíduo com HIV e melanoma metastático que receberam o ipilimumab anticorpo anti-CTLA-4 e, curiosamente, não havia evidência de aumentos transitórios na associado a células de RNA do HIV após infusões, saugerindo a atividade de reversão latência. Paralelamente, os níveis de RNA do HIV medidos por um teste de cópia única diminuiu ao longo do tempo, de 60 a 5 cópias / ml. O relatório tem estimulado o interesse na realização de mais pesquisas, mas é incerto no momento se ipilimumab pode ser estudado fora do ambiente do câncer; os resultados de outros ensaios e experiências em modelos animais em curso devem ajudar a determinar se isso será possível.

Terapias Genéticas
Dois novos ensaios de terapia genética foram iniciadas no verão passado. No City of Medical Center Hope, em Los Angeles, a inscrição começou em um estudo que é a extração de células-tronco de participantes, geneticamente modificando-os com uma tecnologia nuclease dedo de zinco que é projetado para extirpar a expressão do co-receptor CCR5, então reinfundí-los com o objetivo de gerar novas células do sistema imunológico que são resistentes ao HIV. A pesquisa representa uma colaboração entre a Sangamo BioSciences (o desenvolvedor da tecnologia nuclease dedos de zinco), Cidade da Esperança, e da Escola Keck de Medicina da Universidade da Califórnia do Sul, apoiada pela California Institute for Regenerative Medicine (CIRM). Como discutido em uma apresentação plenária no CROI 2016 por Paula Cannon (disponível on-line via webcast), a abordagem da Sangamo tem mostrado alguma promessa quando aplicadas a células T CD4, com um subconjunto de receptores exibindo evidências de cargas virais reduzidas após a interrupção da TARV.

A empresa Calimmune também está buscando uma estratégia que envolve a modificação genética de células-tronco. Sua abordagem usa um vetor lentiviral projetado tanto para regular negativamente a expressão CCR5 e introduzir um gene que codifica um inibidor de fusão HIV. Os resultados são aguardados a partir de um ensaio de fase I em curso nos EUA, e o recrutamento começou no início deste ano por um outro pequeno estudo na Austrália, que está sendo conduzido por Anthony Kelleher no Instituto Kirby.

Um possível candidato a terapia genética que tem gerado interesse intenso envolve recentemente, a utilização da ferramenta de edição de gene CRISPR / Cas9 para tentar extirpar o genoma HIV de células infectadas de forma latente. CRISPR / Cas9 é derivada de bactérias, onde se desenvolveu como um mecanismo de defesa contra vírus invasores. Os pesquisadores relataram algum sucesso no uso de CRISPR / Cas9 para apagar genes do HIV de células de pequenos animals em estudos de laboratório, mas também concluiu que os vírus podem rapidamente tornarem-se resistentes aos seus efeitos. Embora alguns cientistas tenham feito previsões otimistas que os testes em humanos possam começar nos próximos anos, ainda não se sabe se ele será viável para entregar CRISPR / Cas9 no corpo humano.

Ruxolitinib
Ruxolitinib é um tratamento aprovado pela FDA para mielofibrose (um tipo de cancer da medula óssea) que tem como alvo uma via de sinalização celular com um nome complicado: a ativação do transdutor de sinal da cinase de Janus e ativador de transcrição va (JAK-STAT). Estudos têm mostrado que esta via é ativada em macrófagos e linfócitos infectados com HIV, a criação de um ambiente inflamatório que favorece a replicação viral e persistente. Em experiências laboratoriais, ruxolitinib retirou desse ambiente inibida pelo HIV,  principais pesquisadores no Instituto Nacional de alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) para iniciar um ensaio clínico da droga em indivíduos em TARV. Os pontos finais incluem a segurança, a atividade anti-inflamatória, e impacto sobre o reservatório de HIV.

Anti-inflamatórios
A questão sobre se a inflamação suprimida pode reduzir o reservatório do HIV está sendo sondada em vários outros estudos. Na Universidade da Califórnia, San Francisco, Priscilla Hsue e seus colegas estão testando canakinumab, um anticorpo que bloqueia as citocinas inflamatórias interleucina-1 (IL-1β), principalmente para avaliar se ele pode beneficamente modular marcadores de risco de doença cardiovascular, mas as medidas do reservatório de HIV estão entre os endpoints secundários.

CC-11050 é um novo composto que inibe a fosfodiesterase-4; outras drogas nesta classe foram descobertas por pesquisadores como sendo úteis contra doenças inflamatórias, como a asma e a psoriasis. NIAID iniciou um estudo para avaliar CC-11050 em indivíduos HIV-positivos sobre a art, incluindo quaisquer efeitos sobre a persistência do HIV.

Jean-Pierre Routy e colegas da Universidade McGill, no Canadá estão investigando a metformina antidiabético, que foi recentemente demonstrado que também tem um mecanismo de ação anti-inflamatória. O objetivo primário do estudo, chamado de Estudo Lilás, é medir se o medicamento reduz a dimensão do reservatório de HIV.

Vedolizumab
O anticorpo monoclonal Vedolizumab é um tratamento aprovado pela FDA para a colite ulcerosa e doença de Crohn. Ele liga-se a uma molécula expressa nas células T CD4 +, integrinaα4β7 , que está envolvida no tráfego de células para o intestino. Como não há evidências de que o HIV pode interagir com a integrina α4β7 de uma forma que aumente a transmissão e replicação viral, pesquisadores do NIAID estão prestes a iniciar um julgamento que irá avaliar se a administração de Vedolizumab pode suprimir a carga viral durante uma interrupção de ART. A abordagem tem mostrado atividade no modelo / macaque SIV, de 42 anos, mas alguns experimentos de laboratório sugeriram que a capacidade de se ligar à integrinaα4β7 é incomum entre os isolados de HIV; O estudo NIAID deverá revelar se existe uma relação entre o HIV e as integrinas α4β7 que pode ser alvo terapeuticamente.

Proteína Agonistas Quinase C (PKC) 
Muitos estudos laboratoriais identificaram agonistas de PKC como tendo o potencial para reverter a latência do HIV. Recentemente, os resultados do primeiro ensaio humano com o agonista de PKC  briostatina-1 foram publicados, demonstrando que uma única dose baixa de fármaco, parece ser segura em indivíduos em TARV, mas o estudo não demonstrou atividade contra o reservatório de HIV latente. Os pesquisadores agora pretendem explorar os efeitos de doses múltiplas e combinações com outros ALR candidatos.

Sulggi Lee e seus colegas da Universidade da Califórnia, San Francisco está aguardando para lançar em breve um julgamento de um extrato de planta usada na medicina chinesa tradicional, Kansui, baseado em que ele contém agonistas de PKC com atividade de reversão de latência, conhecido como ingenols. O produto é entregue como um chá em pó extraído da planta Euphorbia kansui.

Anticorpos amplamente neutralizantes
Um número cada vez maior de anticorpos altamente potentes que são capazes de neutralizar um amplo leque de diferentes isolados de HIV (anticorpos amplamente neutralizantes, ou bNAbs) estão se tornando disponíveis para utilização na pesquisa da prevenção e cura. Neste último contexto, existe um interesse na investigação de se os bNAbs podem promover a eliminação de células infectadas com o HIV através de funções efectoras, tais como citotoxicidade celular mediada por anticorpos (ADCC) ou fagocitose celular (ADCP) dependente de anticorpos.

Na CROI 2016, duas apresentações apresentaram dados de ensaios da bNAb VRC01 em pessoas HIV-positivas submetidas a interrupções ART. Katherine Bar da Universidade da Pensilvânia, descreveu os resultados de um teste envolvendo três infusões de VRC01, dadas antes e depois de uma interrupção do ART para avaliar se o rebote da carga viral seria atrasado. O anticorpo foi seguro e bem tolerado, mas apresentou apenas um ligeiro atraso de curto prazo no retorno da carga viral detectável em comparação com controles históricos, que perdurou por oito semanas de acompanhamento pós-interrupção. Bar destacou a necessidade de compreender melhor a relação entre a neutralização do HIV medido em ensaios de laboratório e potência de anticorpos nas pessoas, e sugeriu que as combinações de diferentes bNAbs provavelmente serão necessárias para melhorar os resultados. Outro estudo semelhante realizado por Tae-Wook Chun na NIAID foi apresentado no CROI 2016 como um cartaz, relatando resultados encontrados, geralmente consistentes, de vários ensaios de bNAbs mais recentes que parecem ser mais potentes do que VRC01. 

Deferiprona
Vários anos atrás, houve uma onda de cobertura da mídia a respeito de um estudo que sugere que ciclopirox, um medicamento antifúngico, ou deferiprona, um quelante de ferro que é usado para tratar talassemia, pode ser capaz de promover a morte apoptótica de celulas infectadas pelo HIV. Em naio de 2016, os resultados de um pequeno estudo piloto da deferiprona em pessoas virgens de tratamento de HIV-positivos na África do Sul foram publicados, alegando evidências de atividade antirretroviral leve em um pequeno número de indivíduos com níveis de deferiprona acima de um certo padrão. Uma variedade de efeitos colaterais também foram relatados, incluindo aumento das transaminases e enzimas hepáticas no soro, e mais de um terço dos participantes designados para a dose mais elevada não completaram o estudo. Os pesquisadores, no entanto, continuam a investigar a abordagem, e uma segunda, maior tentativa também está sendo realizada agora na África do Sul e está em acompanhamento.

CB

ImnTAV'S - Tratamento Contra o Ultimo Esconderijo do HIV

13.07.2016

Proteína geneticamente modificada ajuda o sistema imunitário ver e matar as células que contêm o HIV latente

UNIVERSIDADE DE OXFORD

Cientistas britânicos podem ter encontrado uma maneira de destruir último refúgio do HIV. Um estudo realizado pela Universidade de Oxford confirmou que um tratamento desenvolvido por uma empresa britânica pode remover o vírus DO seu esconderijo, em condições de laboratório, oferecendo esperança de um tratamento viável.

Professor Lucy Dorrell e sua equipe na Universidade de Oxford trabalhou com Immunocore Ltd - uma empresa britânica de biotecnologia sediada em Oxfordshire - para investigar a potência da engenharia de receptores baseados em imuno-mobilização de células T drogas ( 'ImmTAVs'), destinadas a limpar o HIV de células infectados.

A cura completa do HIV é difícil. O HIV tem como alvo as células T CD4 +, que faz parte do sistema imunitário. Se não for tratado, o HIV destrói essas células ativas, levando à AIDS. Mas o vírus pode tambémse esconder em algumas das células e permanecer assim na chamada "infecção latente" dormente,. Se o HIV latente é reativado, o processo de infecção ativa começa novamente.

Enquanto a terapia antirretroviral (ART) interrompe a propagação do vírus, que não é capaz de eliminar as células que abrigam o HIV dormente, conhecido como reservatórios de HIV. As pessoas podem ser tratadas com sucesso e tornarem-se aparentemente livres da doença, mas o HIV reaparece se o tratamento for interrompido e é capaz de se manter ressemeando os reservatórios.

A fase final para derrotar o HIV é, portanto, localizar e destruir o vírus escondido. Se pudermos fazer isso com sucesso, poderemos ser capazes de curar as infecções por HIV inteiramente.

ImmTAVs são proteínas de duas cabeças que podem ajudar o sistema imunológico a matar as células infectadas pelo HIV. Uma extremidade é constituída por um receptor de células T geneticamente modificada que é afinado para detectar proteínas do HIV numa célula infectada, mesmo quando eles estão presentes em níveis muito baixos. A outra extremidade é um anticorpo que se liga a CD3, que está presente nas células T CD8 +, que matam células infectadas por vírus. O ImmTAV pode, portanto, recrutar um grande número de células T CD8 + e re-orientá-las para purgar as células infectadas pelo HIV.

Professor Dorrell disse: "Nós usamos células de pacientes com HIV que tinham tido ART bem sucedida.Quando adicionamos ImmTAV vimos que suas células T CD8 + matou as células-T CD4 + infectadas de forma latente mais eficiente do que a resposta imune natural dos pacientes. Além disso, se tomamos células T CD8 + a partir de doadores saudáveis ​​e a estas adicionar o ImmTAV, vimos uma resposta ainda mais forte (até 85% das células infectadas foram removidas). Isto pode ser porque, apesar da ART a longo prazo, há um certo grau de avaria generalizada em células T CD8 + que não foi totalmente reparada. Um ensaio usando apenas as células doadas CD8 + não tiveram nenhum efeito, confirmando o papel essencial do ImmTAV. '

Atualmente, os pesquisadores que trabalham na erradicação do HIV estão desenvolvendo métodos de 'chutar e matar', onde o HIV dormente é reativado e, em seguida, um medicamento ou vacina é adicionado para eliminar as células que contêm o HIV reativado. Tendo confirmado que ImmTAVs poderia ser eficaz, a equipe combinou-as com a abordagem de "chutar e matar" no laboratório.

O Professor Dorrell afirmou: "Nós usamos agentes de inversão de latência que despertam o HIV. Uma vez que se confirmou que o HIV era ativo novamente, nós adicionamos ImmTAV. Em quatro dos cinco casos, o processo de reinfecção foi parado completamente. '

Então, estamos perto de uma cura completa para o HIV?

O Professor Dorrell disse: 'Ainda há trabalho a fazer. Esta pesquisa foi realizada no laboratório, mas uma cura eficaz tem de ter lugar no paciente. Precisamos provar que os efeitos que temos visto pode ser replicado nas pessoas.

'ImmTAVs são suscetíveis de ser uma parte de uma estratégia de erradicação de HIV, em vez de ser uma cura completa. Essa estratégia poderia incluir antirretrovirais existentes, ImmTAV e agentes que suprem as deficiências em células T CD8 + dos pacientes de HIV. No entanto, esses resultados positivos são motivo de otimismo ".

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2016-07/uoo-tth071316.php

CB

Proteína galectina-9 encontrada para ser uma nova arma para curar o HIV

O impedimento final para uma cura para a infecção por HIV é a presença de células latentes, infecção por HIV, o que pode despertam e produzir novos vírus quando a terapia anti-retroviral é parado. Estas células latentes, infectados pelo HIV não são afetadas pela terapia anti-retroviral e são invisíveis para o sistema imunológico. Movendo a medicina mais perto de uma cura para o HIV, os cientistas do Instituto de Pesquisa de Sistemas de sangue (BSRI), a Universidade da Califórnia em San Francisco (UCSF) e da Universidade do Havaí descobriram que a proteína de ligação de açúcar humana galectina-9 potente força latente HIV sair do esconderijo e envenena o vírus em seu caminho para fora.

Construindo fora de seus estudos anteriores que identificaram genes humanos fundamentais envolvidas na manutenção do estado latente, escondida de infectados pelo HIV células , autor do papel chumbo, Dr. Mohamed Abdel-Mohsen, Cientista no BSRI e UCSF Escola de Medicina, e colegas de corte utilizado -Edge tecnologias para demonstrar que a galectina-9, uma lectina de ligação a beta-galactósido, reativa HIV latente e torna as células infectadas visíveis para o sistema imunológico. Este conceito de terapeuticamente forçando latente HIV fora de esconder como uma abordagem curativa é conhecido como o "choque e matar" estratégia de erradicação do HIV.

Dr. Satish Pillai, pesquisador principal do estudo, Investigador Associado BSRI e Diretor Adjunto do Instituto UCSF-Gladstone de Virologia e Imunologia Center for AIDS Research, explica: "Por quase duas décadas, a terapia anti-retroviral demonstrou eficácia em suprimir a replicação do HIV , mas estas drogas infecção viral não é completamente clara ou restaurar completamente a saúde. precisamos de um meio para tirar o vírus de seus reservatórios escondidos dentro do corpo e permitir que o próprio sistema imunológico do corpo para eliminá-lo. "

Além sujeitando as células latentes infetadas com HIV para destruição pelo sistema imunológico , a equipe descobriu que a galectina-9 aumenta fortemente os níveis de uma proteína antiviral chamado de "APOBEC3G" em células infectadas.APOBEC3G é mutagênico letal que destrói o código genético do vírus, incluindo HIV. Isso garante que vírus que sai de seu esconderijo nas mãos de galectina-9 vai ser esterilizados em seu caminho para fora da célula, impedindo que qualquer outra infecção. Estes resultados revelam que a galectina-9 é uma nova arma na cura arsenal HIV, promovendo a erradicação do reservatório HIV latente em indivíduos infectados em terapia anti-retroviral.

A pesquisa foi publicada na PLoS Pathogens e é um manuscrito de acesso aberto.

Uma revelação adicional no estudo dos autores é que a galectina-9 obras de manipulação de açúcares na superfície das células infectadas pelo HIV para entregar os sinais que força latente HIV fora da clandestinidade. "A galectina-9 se liga a certas classes de açúcares na superfície das células para iniciar uma reação em cadeia que obriga o HIV fora do esconderijo. Tem havido muito pouca atenção à forma como o revestimento de açúcar na superfície de células humanas afeta o destino do vírus que se encontra no interior. Este revestimento de açúcar pode ser a chave para novas terapias que podem ser aproveitadas para curar o HIV e, possivelmente, uma série de outras doenças infecciosas ". diz Abdel-Mohsen.

Pillai e Abdel-Mohsen ver também o potencial para galectina-9 para alterar o curso da corrente de tratamento para o VIH, que envolve a aderência ao longo da vida para terapêuticas anti-retrovirais para impedir que as provisões latentes do vírus no organismo a partir de reativar e infectar novas células. "Nossas descobertas nos fazem otimistas de que futuros tratamentos contra o VIH pode eliminar todos os vestígios do vírus do corpo", diz Pillai. "Em última análise, esperamos que a galectina-9 nos leva um grande passo mais perto de uma cura." diz Abdel-Mohsen.

http://medicalxpress.com/news/2016-07-sugar-binding-protein-galectin-weapon-hiv.html

EGC

Proteína Galectina-9 Pode Ser Uma Nova Arma para Curar o HIV

13 de julho de 2016

O impedimento final para uma cura para a infecção pelo HIV é a presença de células latentes, que podem despertar e produzir novos vírus quando a terapia antirretroviral é interrompida. Estas células latentes, infectadas pelo HIV não são afetadas pela terapia antirretroviral e são invisíveis para o sistema imunológico. Levando a medicina mais perto de uma cura para o HIV, os cientistas do Instituto de Pesquisa de Sistemas de sangue (BSRI), da Universidade da Califórnia em San Francisco (UCSF) e da Universidade do Havaí descobriram que a proteína de ligação de açúcar humano galectina-9 tem força potente para tirar o HIV latente do esconderijo e eliminá-lo em seu caminho para fora.

O dr. Satish Pillai, pesquisador principal do estudo, Investigador Associado BSRI e Diretor Adjunto do Instituto UCSF-Gladstone de Virologia e Imunologia Center for AIDS Research, explica: "Por quase duas décadas, a terapia antirretroviral demonstrou eficácia em suprimir a replicação do HIV , mas estas drogas para a infecção viral não são completamente claras e não restauram completamente a saúde, por isso precisamos de um meio para tirar o vírus de seus reservatórios escondidos dentro do corpo e permitir que o próprio sistema imunológico o elimine. "Trabalhando fora de seus estudos anteriores que identificaram genes humanos fundamentais envolvidos na manutenção do estado latente, escondidos em células infectadas pelo HIV, o autor, Dr. Mohamed Abdel-Mohsen, cientista no BSRI e UCSF Escola de Medicina, e colegas de corte utilizaram tecnologias Edge para demonstrar que a galectina-9, uma lectina de ligação a beta-galactósido, reativa o HIV latente e torna as células infectadas visíveis para o sistema imunológico. Este conceito de terapia que força o HIV latente para fora de seus escondeirijos como uma abordagem curativa é conhecido como o "choque e matar" estratégia de erradicação do HIV.

Além de sujeitar as células latentes infectadas com HIV para destruição pelo sistema imunológico, a equipe descobriu que a galectina-9 aumenta fortemente os níveis de uma proteína antiviral chamada de "APOBEC3G" em células infectadas. APOBEC3G é mutagênica letal que destrói o código genético do vírus, incluindo HIV. Isso garante que o vírus que sai de seu esconderijo pela galectina-9 vai ser esterilizado em seu caminho para fora da célula, impedindo qualquer outra infecção. Estes resultados revelam que a galectina-9 é uma nova arma no arsenal de cura para o HIV, promovendo a erradicação do reservatório HIV latente em indivíduos infectados em terapia anti-retroviral.

A pesquisa foi publicada na PLoS Pathogens e é um manuscrito de acesso aberto.

Uma revelação adicional no estudo dos autores é que a galectina-9 são obras de manipulação de açúcares na superfície das células infectadas pelo HIV para entregar os sinais que força o HIV latente para fora da clandestinidade. "A galectina-9 se liga a certas classes de açúcares na superfície das células para iniciar uma reação em cadeia que obriga o HIV a sair para fora do esconderijo. Tem havido muito pouca atenção à forma como o revestimento de açúcar na superfície de células humanas afeta o destino do vírus que se encontra no interior. Este revestimento de açúcar pode ser a chave para novas terapias que podem ser aproveitadas para curar o HIV e, possivelmente, uma série de outras doenças infecciosas ". diz Abdel-Mohsen.

Pillai e Abdel-Mohsen veem também o potencial para galectina-9 para alterar o curso da corrente de tratamento para o HIV, que envolve a aderência ao longo da vida para terapêuticas anti-retrovirais para impedir que as provisões latentes do vírus no organismo reativem e infectem novas células."Nossas descobertas nos fazem otimistas de que futuros tratamentos contra o HIV possam eliminar todos os vestígios do vírus do corpo", diz Pillai. "Em última análise, esperamos que a galectina-9 nos leve a um grande passo mais perto de uma cura." diz Abdel-Mohsen.

Mais informações: Mohamed Abdel-Mohsen et al, Human galectina-9 é um potente mediador do HIV Transcrição e Reativação, PLoS Pathogens (2016).DOI: 10.1371 / journal.ppat.1005677

CB

Estudo Confirma Vacina HIV RV144 Clinicamente Viável, Abrindo Caminho para Futuros Tratamentos

Um novo estudo científico realizado por uma equipe de cientistas da SIDA revelam resultados que levam ao caminho para o desenvolvimento de uma vacina humana eficaz contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV). No estudo publicado na Nature Medicine , os pesquisadores trabalharam com uma espécie de macacos do Velho Mundo, macacos rhesus, para reproduzir os resultados do ensaio de RV144, a única vacina contra o HIV que foi testada e mostrou redução na taxa de aquisição do HIV em uma fase III clínica de tentativas.

Os pesquisadores estavam interessados ​​em não só recapitular as conclusões do estudo RV144, mas também determinar se substituir o adjuvante alum - uma substância comumente encontrada em vacinas não vivas conhecidas para induzir imunidade mediada por anticorpos - com um adjuvante diferente, MF59, diminuiria a aquisição do vírus da imunodeficiência símia (SIV) a uma velocidade maior e produzir uma vacina mais eficaz. Embora MF59 seja conhecido por ajudar a estimular a resposta imunológica do corpo humano, a idéia de que isso poderia levar a uma maior eficácia da vacina é uma teoria de trabalho popular compartilhada por cientistas em todo o mundo.

Rafick-Pierre Se Kaly, PhD, Richard J. Fasenmyer professor de Immunopathogensis, é um pesquisador pioneiro da SIDA, co-diretor do CFAR Proteomics e Biologia de Sistemas Core, professor de patologia na Case Western Reserve University School of Medicine. Ele ajudou a liderar este estudo que simulava potencial infecção pelo HIV por via retal desafiando os macacos com SIV, a forma primata do HIV. A simulação em macacos foi um passo crítico no progresso da pesquisa do HIV, uma vez que o vírus não se replica bem na maioria dos outros organismos modelo.

Com este completo de simulação, os investigadores foram capazes de reproduzir com sucesso os resultados do ensaio RV144 em macacos, em última análise, concluído que a vacina RV144 combinada com o adjuvante alum reduziu o risco de aquisição de 44 por cento, o que está dentro da gama de eficácia de 31 por cento previamente medida em humanos. No entanto, os investigadores foram surpreendidos ao descobrir que mudando o adjuvante de MF59 não resultou numa vacina significativamente melhor, mas, em vez disso rendeu a vacina alterada a incapacidade de prevenir a aquisição do SIV a uma taxa superior e desencadeou uma resposta imunitária adaptativa apenas no local de infecção, refutando assim a hipótese comumente na qual se acredita. Importante, os pesquisadores foram capazes de descobrir mais sobre o modo de ação da vacina RV144, que, à data, não é totalmente compreendido do grupo alum. Os investigadores descobriram uma associação única entre uma via intercelular conhecida como Ras-Raf-MEK-ERK (RAS) e a eficácia de RV144. Dez dos doze genes associados com a via de Ras foram expressos no interior da vacina e foram mostrados para desencadear vários subconjuntos de respostas inatas e adaptativas que, por sua vez, estão associadas com um risco diminuído de aquisição do SIV no grupo de alum-vacina. A ativação de RAS é uma característica importante da eficácia HIV-vacina em seres humanos é uma área para estudo posterior.

De acordo com o Dr. Sekaly, "Estes resultados clínicos fascinantes eficazmente dissipam a nossa convicção anterior de que a vacina RV144 pode possivelmente tornar-se mais eficaz com o adjuvante MF59. Em vez disso, verificou-se que a vacina modificada acionou o recrutamento de células inatas no local da infecção. Através dessa pesquisa, fomos capazes de confirmar a eficácia da vacina RV144 atual na prevenção da infecção pelo HIV / SIV em macacos, criando um caminho ainda mais claro para o desenvolvimento de curto prazo desta vacina para uso humano. "

Com base na expressão do RNA pré-vacinação da Macaca, Dr. Sekaly e sua equipe também foram capazes de prever com precisão se ou não o animal estava respondendo à vacina RV144 em alum, prevendo corretamente a resposta em dois terços dos macacos testados. Estas conclusões têm implicações tremendas para o uso da medicina personalizada em vacinologia, uma exploração emocionante da genômica que já está em andamento na comunidade científica.

"Vimos que as pessoas em pré-seleção que irão se beneficiar de uma terapia baseada na sua resposta prevista ou risco de doença é uma excelente maneira de melhorar os resultados potenciais", disse Dr. Sekaly. "Os resultados deste estudo apoiam fortemente a noção de que personalização e vacinologia preditiva em breve se tornará uma realidade, incluindo em HIV -. Uma área de doença para a qual a precisão deste tipo de medicamento é desesperadamente necessária, mas ainda não foi extensivamente estudada"

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Este trabalho foi apoiado por um dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) primata HHSN27201100016C concessão (DM), um Centro de AI064518 concessão AIDS Research (GF), um projeto de lei e OPP111572 subsídio da Fundação Melinda Gates (MEA, CBK, EFB, KGD), a / Instituto Nacional NIH da doença de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) concessão 5R01AI102691 (MEA, EFB); Intramural Research Program do Vaccine Research Center, NIAID, NIH, e CAVD da Fundação Bill e Melinda concede OPP1032325 (RAK), R01 AI118581 e AI102715 R01 (DF). Apoio adicional foi fornecido pelo J. Fasenmyer Fundação Richard.

Para mais informações sobre Case Western Reserve University School of Medicine, visite: case.edu/medicine .

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2016-07/cwru-hsc070716.php

CB

Bictegravir, Inibidor da Integrase, Parece Promissor nos Primeiros Estudos

Liz Highleyman

Produzido em colaboração com hivandhepatitis.com

Publicação: 06 de julho de 2016

O Bictegravir inibidor da integrase da Gilead Sciences (ex-GS-9883) demonstrou farmacocinética favoráve, boa tolerabilidade, um perfil de resistência melhorada em comparação com medicamentos mais antigos em sua classe e atividade antiviral potente em laboratório e estudos em seres humanos, de acordo com um conjunto de posters apresentados na conferência ASM Microbe no mês passado em Boston.

Inibidores de integrase de transferência de cadeia (INSTIs) são uma classe eficaz e bem tolerada de drogas anti-retrovirais que atualmente estão incluídos em regimes mais recomendados em orientações europeias e dos EUA HIV tratamento.

No entanto, o primeiro medicamento desta classe, o raltegravir da Merck ( Isentress ), é tomado duas vezes ao dia, como é dolutegravir mais recente da ViiV ( Tivicay , também no Triumeq co-formulação) resistência integrase se um paciente tem pré-existente ou está a tomar potencialmente interagindo drogas. Elvitegravir antes da Gilead ( Vitekta , também nas Stribild e Genvoya co-formulações) deve ser potenciado com cobicistat ou ritonavir.

Scott Lazerwith e seus colegas da Gilead sintetizados e testados vários novos candidatos inibidor da integrase para procurar agentes com maior potência. Eles identificaram Bictegravir, um composto com uma estrutura molecular maior conhecida como o "anel A 'e uma nova configuração do' anel-D ', proporcionando uma melhor ligação com a enzima integrase do HIV e uma boa estabilidade metabólica.

Bictegravir verificou-se ter uma atividade potente contra o tipo selvagem (sem mutação) do VIH em estudos de laboratório e potência melhorada contra resistentes a inibidores da integrase do virus mais velhos. Mostrou melhoradas farmacocinética em ratos e cães, e teve uma meia-vida de cerca de 19 horas em seres humanos, permitindo uma administração diária.

Gregg Jones e colegas examinaram ainda mais o in vitro perfil de resistência de bictegravir, mais uma vez mostrando atividade potente contra vírus e mutantes resistentes a nucleosídeo de tipo selvagem / nucleótidos inibidores da transcriptase reversa, NNRTIs e inibidores da protease.

Bictegravir tinha um "marcadamente melhorado" perfil de resistência em comparação com raltegravir e elvitegravir, e foi mais potente do que dolutegravir contra o HIV isolados de pessoas com alto nível de resistência INSTI. Ambos bictegravir e dolutegravir tinha uma elevada barreira para o surgimento de resistência do que o elvitegravir. As mutações selecionadas por bictegravir mostrou baixo nível de resistência cruzada ao raltegravir ou dolutegravir e cross-resistência intermediária à elvitegravir.

"Bictegravir exibe um perfil de resistência insuperável que suporta o seu futuro desenvolvimento clínico para o tratamento de primeira linha da infecção pelo HIV", concluíram os pesquisadores. "Além disso, bictegravir podem ser adequados para o tratamento uma vez por dia de pacientes infectados com VIH com resistência INSTI pré-existente."

Manuel Tsiang e colegas, também a partir de Gilead, analisados ​​adicionalmente a in vitro a actividade antiviral de bictegravir sozinho e em combinação com alafenamide tenofovir (um componente de co-formulações incluindo Genvoya ), emtricitabina ( Emtriva ), e darunavir ( Prezista® ).

Eles descobriram que bictegravir sozinho era altamente potente contra uma gama diversa de tipo selvagem HIV-1 isolados clínicos bem como o VIH-2, e que demonstrou uma actividade sinérgica quando combinado com os outros anti-retrovirais, com uma toxicidade mínima em linhas celulares de laboratório humanos, CD4 As células T e macrófagos. Bictegravir especificamente inibida pelo HIV, sem actividade mensurável contra a hepatite B ou C ou outros vírus.

Por fim, Joel Gallant do Centro de Atenção Southwest em Santa Fé, Novo México, e colegas realizaram um teste de julgamento bictegravir monoterapia clínica precoce por 10 dias em pessoas com HIV.

Este estudo de fase 1 incluiu 20 adultos com infecção crónica pelo HIV. Os participantes eram ou virgens de tratamento anti-retroviral, ou tratamento experiente, mas não tinha usado anteriormente inibidores da integrase e foram fora de todos os anti-retrovirais durante pelo menos 12 semanas. Todos menos um eram homens, a maioria eram brancos ea idade média foi de 35 anos. No início do estudo tinham uma contagem média de CD4 de cerca de 440 células / mm 3 e um nível médio de RNA do HIV de 4,4 log 10 cópias / ml.

Os participantes foram distribuídos aleatoriamente para receber bictegravir em doses de 5, 25, 50 ou 100 mg, ou placebo, uma vez por dia com o estômago vazio por 10 dias. testes de resistência aos medicamentos foi feito no início do estudo e no dia após a dose final.

Bictegravir conduziu a uma redução dose-dependente rápidas na carga viral, que variam de -1,45 a -2,43 log 10 no dia 11, enquanto que não houve alteração no grupo de placebo. A carga viral diminuiu ao longo do período de tratamento em todos os grupos tratados com bictegravir, e continuou a diminuir até ao dia 14 no grupo de 50 mg e 17 dias no grupo de 100 mg.

Um participante no braço de 50mg e dois no braço 100mg alcançado a supressão viral abaixo das 50 cópias / ml no final do tratamento.

Bictegravir era segura e bem tolerada em todas as doses, sem eventos adversos graves ou interrupções de drogas devido a eventos adversos. Três pessoas relataram dores de cabeça e dois relataram diarréia. Não houve relatos de mutações de resistência primária em integrase HIV emergentes durante esse breve estudo.

"Bictegravir 10 dias monoterapia levou a quedas rápidas no HIV-1 RNA a partir da linha de base que foram sustentados durante o período de tratamento com nenhum avanço viral", concluíram os investigadores.

Com base nestes resultados, a dose de 50 mg de bictegravir foi seleccionado para posterior desenvolvimento clínico num co-formulação com alafenamide tenofovir e emtricitabina como um regime de comprimido único para o tratamento do HIV.

http://www.aidsmap.com/New-integrase-inhibitor-bictegravir-looks-promising-in-early-studies/page/3069166/

CB