Liz Highleyman
Publicação: 06 de julho de 2016
O Bictegravir inibidor da integrase da Gilead Sciences (ex-GS-9883) demonstrou farmacocinética favoráve, boa tolerabilidade, um perfil de resistência melhorada em comparação com medicamentos mais antigos em sua classe e atividade antiviral potente em laboratório e estudos em seres humanos, de acordo com um conjunto de posters apresentados na conferência ASM Microbe no mês passado em Boston.
Inibidores de integrase de transferência de cadeia (INSTIs) são uma classe eficaz e bem tolerada de drogas anti-retrovirais que atualmente estão incluídos em regimes mais recomendados em orientações europeias e dos EUA HIV tratamento.
No entanto, o primeiro medicamento desta classe, o raltegravir da Merck ( Isentress ), é tomado duas vezes ao dia, como é dolutegravir mais recente da ViiV ( Tivicay , também no Triumeq co-formulação) resistência integrase se um paciente tem pré-existente ou está a tomar potencialmente interagindo drogas. Elvitegravir antes da Gilead ( Vitekta , também nas Stribild e Genvoya co-formulações) deve ser potenciado com cobicistat ou ritonavir.
Scott Lazerwith e seus colegas da Gilead sintetizados e testados vários novos candidatos inibidor da integrase para procurar agentes com maior potência. Eles identificaram Bictegravir, um composto com uma estrutura molecular maior conhecida como o "anel A 'e uma nova configuração do' anel-D ', proporcionando uma melhor ligação com a enzima integrase do HIV e uma boa estabilidade metabólica.
Bictegravir verificou-se ter uma atividade potente contra o tipo selvagem (sem mutação) do VIH em estudos de laboratório e potência melhorada contra resistentes a inibidores da integrase do virus mais velhos. Mostrou melhoradas farmacocinética em ratos e cães, e teve uma meia-vida de cerca de 19 horas em seres humanos, permitindo uma administração diária.
Gregg Jones e colegas examinaram ainda mais o in vitro perfil de resistência de bictegravir, mais uma vez mostrando atividade potente contra vírus e mutantes resistentes a nucleosídeo de tipo selvagem / nucleótidos inibidores da transcriptase reversa, NNRTIs e inibidores da protease.
Bictegravir tinha um "marcadamente melhorado" perfil de resistência em comparação com raltegravir e elvitegravir, e foi mais potente do que dolutegravir contra o HIV isolados de pessoas com alto nível de resistência INSTI. Ambos bictegravir e dolutegravir tinha uma elevada barreira para o surgimento de resistência do que o elvitegravir. As mutações selecionadas por bictegravir mostrou baixo nível de resistência cruzada ao raltegravir ou dolutegravir e cross-resistência intermediária à elvitegravir.
"Bictegravir exibe um perfil de resistência insuperável que suporta o seu futuro desenvolvimento clínico para o tratamento de primeira linha da infecção pelo HIV", concluíram os pesquisadores. "Além disso, bictegravir podem ser adequados para o tratamento uma vez por dia de pacientes infectados com VIH com resistência INSTI pré-existente."
Manuel Tsiang e colegas, também a partir de Gilead, analisados adicionalmente a in vitro a actividade antiviral de bictegravir sozinho e em combinação com alafenamide tenofovir (um componente de co-formulações incluindo Genvoya ), emtricitabina ( Emtriva ), e darunavir ( Prezista® ).
Eles descobriram que bictegravir sozinho era altamente potente contra uma gama diversa de tipo selvagem HIV-1 isolados clínicos bem como o VIH-2, e que demonstrou uma actividade sinérgica quando combinado com os outros anti-retrovirais, com uma toxicidade mínima em linhas celulares de laboratório humanos, CD4 As células T e macrófagos. Bictegravir especificamente inibida pelo HIV, sem actividade mensurável contra a hepatite B ou C ou outros vírus.
Por fim, Joel Gallant do Centro de Atenção Southwest em Santa Fé, Novo México, e colegas realizaram um teste de julgamento bictegravir monoterapia clínica precoce por 10 dias em pessoas com HIV.
Este estudo de fase 1 incluiu 20 adultos com infecção crónica pelo HIV. Os participantes eram ou virgens de tratamento anti-retroviral, ou tratamento experiente, mas não tinha usado anteriormente inibidores da integrase e foram fora de todos os anti-retrovirais durante pelo menos 12 semanas. Todos menos um eram homens, a maioria eram brancos ea idade média foi de 35 anos. No início do estudo tinham uma contagem média de CD4 de cerca de 440 células / mm 3 e um nível médio de RNA do HIV de 4,4 log 10 cópias / ml.
Os participantes foram distribuídos aleatoriamente para receber bictegravir em doses de 5, 25, 50 ou 100 mg, ou placebo, uma vez por dia com o estômago vazio por 10 dias. testes de resistência aos medicamentos foi feito no início do estudo e no dia após a dose final.
Bictegravir conduziu a uma redução dose-dependente rápidas na carga viral, que variam de -1,45 a -2,43 log 10 no dia 11, enquanto que não houve alteração no grupo de placebo. A carga viral diminuiu ao longo do período de tratamento em todos os grupos tratados com bictegravir, e continuou a diminuir até ao dia 14 no grupo de 50 mg e 17 dias no grupo de 100 mg.
Um participante no braço de 50mg e dois no braço 100mg alcançado a supressão viral abaixo das 50 cópias / ml no final do tratamento.
Bictegravir era segura e bem tolerada em todas as doses, sem eventos adversos graves ou interrupções de drogas devido a eventos adversos. Três pessoas relataram dores de cabeça e dois relataram diarréia. Não houve relatos de mutações de resistência primária em integrase HIV emergentes durante esse breve estudo.
"Bictegravir 10 dias monoterapia levou a quedas rápidas no HIV-1 RNA a partir da linha de base que foram sustentados durante o período de tratamento com nenhum avanço viral", concluíram os investigadores.
Com base nestes resultados, a dose de 50 mg de bictegravir foi seleccionado para posterior desenvolvimento clínico num co-formulação com alafenamide tenofovir e emtricitabina como um regime de comprimido único para o tratamento do HIV.
http://www.aidsmap.com/New-integrase-inhibitor-bictegravir-looks-promising-in-early-studies/page/3069166/
CB
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