Medicamentos menos tóxicos: ABX464, BIT225 e Baricitinibe, um inibidor de Jax sendo estudado como uma cura funcional

Por Jeannie Wraight
27 DE MARÇO DE 2019 5:00 AM EDT

Embora os medicamentos modernos tenham feito do HIV uma condição manejável crônica, os efeitos colaterais graves dos antirretrovirais ainda estão afetando muito a qualidade de vida de muitas pessoas soropositivas. 

Há efeitos colaterais significativamente menores com drogas mais novas do que nos ARVs aprovados nos anos 90 até os anos 2000. No entanto, a maioria deles (incluindo os aprovados em 2018) ainda tem toxicidades significativas no uso a longo prazo, condições de risco de vida e efeitos colaterais que podem limitar as opções de tratamento.

O futuro dos medicamentos para o HIV com menos efeitos colaterais está se aproximando, mas é possível para os fabricantes de drogas acelerá-lo?

Em 2018, seis antivirais contra o HIV foram aprovados pelo FDA. Quatro das seis “novas” terapias (combinações de doses fixas de medicamentos previamente aprovados) satisfazem a necessidade de supressão viral e de uma vez por dia. No entanto, essas terapias estão ligadas a muitos eventos adversos e até eventos adversos sérios que ameaçam a vida e, como tal, não preenchem os critérios para limitar os efeitos colaterais.

Os efeitos colaterais, tanto incômodos como sérios, podem ser temporários ou ter impactos duradouros. Estes incluem diarréia, lipodistrofia, fadiga, dor / doença óssea, náusea e depressão. Drogas aprovadas em 2018 - como Symtuza, Delstrigo e Ibalizumab - como é o caso de muitos outros ARVs, também estão ligadas a complicações sérias, como doença cardiovascular, diabetes, doença hepática, renal e pancreática e síndrome inflamatória de reconstituição imune (SIRI). 

Enquanto os medicamentos para o HIV precisarem ser tomados indefinidamente e, do ponto de vista da saúde pública, para limitar novos incidentes de HIV, atenção especial deve ser dada para garantir que efeitos adversos e efeitos adversos sérios sejam limitados - e não afetem a adesão deles. . 

Prioridade em estudos clínicos patrocinados publicamente e subvenções financiadas pelo NIH deve ser dada a terapias especificamente projetadas com atenção a uma redução nos efeitos colaterais. Isso proporcionaria às empresas farmacêuticas e de biotecnologia que desenvolvem os ARVs um forte incentivo para investir o dinheiro, o tempo e o esforço de P & D em fazê-lo.

Algumas drogas, por sua própria natureza, produzem menos toxicidade e menos efeitos colaterais. ABX464, um inibidor de Rev, atualmente em ensaios de Fase II; BIT225, um inibidor VPU também na fase II; e o baricitinibe, um inibidor de Jax sendo estudado como uma cura funcional, todos demonstram perfis de toxicidade superiores aos regimes atuais. Os menos efeitos colaterais com dosagem mais conveniente (como uma vez ao dia ou de longa duração) são considerados mais “superiores”. 

Outra droga nova no início do desenvolvimento que se acredita ter baixa toxicidade é o uso de inibidores de Helicase de RNA DDX3 por uma empresa farmacêutica européia, a First Health Pharmaceuticals. Inibidores de DDX3 estão sendo considerados para uma lista de doenças infecciosas como HIV, hepatite C, ebola, dengue e zika, bem como para várias formas de cânceres relacionados ao HIV. 

Até agora, verificou-se que estes compostos têm baixas toxicidades tanto no teste in vitro como in vivo. O inibidor de DDX3 para o HIV está sendo estudado tanto como terapêutico quanto como parte de uma cura funcional, mas como o ABX464 e o BIT225, ainda não recebeu nenhum financiamento do NIH.

Demonstrou-se que os inibidores de DDX3 são ativos contra todas as cepas do HIV. Eles trabalham visando a DDX3 RNA Helicase, uma proteína humana que é sequestrada pelo HIV e essencial para a replicação do vírus, bem como a montagem do HIV para permitir a replicação. Além da baixa toxicidade, uma grande vantagem de visar uma proteína humana em oposição ao HIV em si é que a resistência não pode ocorrer como nas terapias atuais, onde o HIV pode sofrer mutação e superar o ataque. Esta falta de resistência foi observada durante estudos in vitro em que não houve seleção de cepas resistentes mutadas muito tempo após o tratamento em doses ativas. 

Embora a resistência aos medicamentos tenha diminuído substancialmente, a taxa de resistência aos medicamentos (especialmente a resistência aos medicamentos antes do tratamento) está aumentando constantemente, particularmente nos países de baixa e média renda. 

Pesquisas mostram que nesses países, a taxa de resistência aos medicamentos antes do tratamento alcançou, ou é superior a 10%. Estas taxas aumentaram a cada ano, com a África Austral experimentando um aumento de 23% no risco anual de resistência aos medicamentos antes do tratamento, e um aumento de aproximadamente 36% na África Oriental. 

O Plano de Ação Global da Organização Mundial de Saúde para Resistência a Medicamentos ao HIV 2017-2021 afirma: “O impacto financeiro e humano do DR [resistência a medicamentos] ao HIV na África Subsaariana estima que se os níveis de RDP ultrapassarem 10% nos próximos 5 anos, Prevê-se que a resistência aos medicamentos para o VIH seja responsável por 424 937 mortes adicionais por SIDA, mais de 302 000 novas infecções e resultará em custos de fornecimento de TAR de cerca de 3 biliões de dólares. ”

Novas drogas com perfis reduzidos de resistência a drogas e toxicidade devem ser uma prioridade para suprimir a taxa crescente de resistência aos medicamentos antes do tratamento e melhor qualidade de vida e adesão aos medicamentos para aqueles que sofrem com os efeitos colaterais persistentes dos ARVs. Tais drogas devem ser priorizadas no oleoduto do HIV quando consideradas para apoio federal. Somente quando isso se tornar a norma padronizada, veremos mais drogas desenvolvidas a partir da concepção que possuem essas qualidades. 

https://www.hivplusmag.com/treatment/2019/3/27/hiv-drugs-fewer-side-effects-need-more-fda-support

Atacando reservatórios persistentes de HIV através de um RNA "longo não-codificante"

de Arlene Weintraub | 

25 de março de 2019 15:00

Tão eficazes quanto as drogas antirretrovirais têm sido no tratamento do HIV, o vírus ainda pode se esconder no corpo em reservatórios que se mostraram extremamente difíceis de erradicar. Agora, pesquisadores da Universidade de Cornell descobriram uma nova maneira de atacar esses reservatórios de HIV, e envolve RNAs "longos não-codificantes" (lncRNAs), que não produzem proteínas, mas sim ativam ou diminuem os genes produtores de proteína.  

Os cientistas da Cornell descobriram que um lncRNA chamado SAF é discado em células de macrófagos que abrigam reservatórios de HIV. Quando eles bloquearam o SAF nas células infectadas pelo HIV, os reservatórios se auto-destruíram. Eles relataram suas descobertas na revista Proceedings of National Academy of Sciences.

A equipe começou rastreando 90 lncRNAs em células saudáveis, células infectadas pelo HIV e os chamados espectadores, que são células que foram expostas ao HIV, mas não infectadas. Estudos anteriores haviam implicado SAF como um inibidor da morte celular, por isso eles suspeitaram que estava mantendo viva as células infectadas pelo HIV.

Depois que a tela confirmou sua suspeita, eles queriam demonstrar a atividade da SAF no HIV. Então eles silenciaram o RNA em todas as três populações de células. Todas as células infectadas pelo HIV morreram, enquanto as células saudáveis ​​e espectadoras ficaram de pé.

"Todos ficamos surpresos com a especificidade da morte celular", disse o co-autor David Russell, Ph.D., professor de biologia de infecção na Universidade de Cornell College of Veterinary Medicine, em um comunicado . "Isso nos mostrou que, quando as células são infectadas pelo HIV, o vírus altera a expressão de RNAs não-codificantes nessa célula."

Pesquisadores do HIV fizeram progressos ultimamente em seus esforços para combater reservatórios de HIV. Em setembro passado, um grupo da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill relatou progresso em seus esforços para remover células T de pacientes com HIV e infundi-los de volta no corpo junto com drogas para tornar os reservatórios latentes de HIV mais visíveis para o sistema imunológico. E o Centro de Pesquisa do Câncer Fred Hutchinson está investigando o potencial de células-tronco editadas por genes retiradas da medula óssea dos pacientes na erradicação de reservatórios de HIV.

O próximo passo para a equipe de Cornell é rastrear drogas que possam levar as células infectadas pelo HIV a se autodestruírem. Eles vão começar procurando por inibidores da SAF, disse Russell, mas também planejam investigar outros mecanismos para limpar reservatórios de HIV.

https://www.fiercebiotech.com/research/attacking-persistent-hiv-reservoirs-via-a-long-noncoding-rna

Vacina terapêutica contra a AIDS na Itália mostra redução drástica dos reservatórios do vírus HIV

Fonte: Xinhua | 2019-02-14 04:05:18 | Editor: yan

ROMA, 13 fev (Xinhua) - Ensaios clínicos de uma vacina terapêutica italiana contra a Aids mostraram uma drástica redução dos reservatórios de vírus em pacientes tratados, disseram pesquisadores italianos nesta quarta-feira.

A vacina Tat estava sendo desenvolvida pelo Centro de Pesquisa em Aids do Instituto Nacional de Saúde da Itália (ISS), e as últimas descobertas foram publicadas na revista científica "Frontiers in Immunology" após um estudo de 8 anos de acompanhamento.

O estudo envolveu 92 voluntários da fase II da pesquisa, que foram monitorados por 8 anos após serem vacinados pela primeira vez.

"A administração da vacina Tat a pacientes em terapia anti-retroviral (cART) mostrou-se capaz de reduzir drasticamente o reservatório de vírus latente inatacável pela cART sozinho", disse a ISS.

A diretora do Centro de Pesquisa em Aids, Barbara Ensoli, explicou ainda que tais resultados abririam "novas perspectivas para um tratamento funcional do HIV, ou seja, uma terapia capaz de controlar o vírus mesmo após a suspensão dos medicamentos antirretrovirais".

"Até agora, a vacina Tat provou ser segura, imunogênica (induz a resposta do sistema imunológico desejada) e, acima de tudo, capaz de atingir os reservatórios do vírus e reduzir o nível viral lá", disse Ensoli à Xinhua.

"Esta última função nunca foi observada antes e, pelo que sei, nenhuma outra ferramenta clínica fez isso ainda", enfatizou.

O novo estudo foi realizado em oito centros clínicos na Itália, incluindo os hospitais San Raffaele e Sacco, em Milão, o hospital SM Annunziata, em Florença, e a Universidade Policlinico, em Bari.

A vacina experimental tem como alvo uma proteína chamada HIV-1 Tat, que é conhecida por desempenhar um papel crucial na replicação do vírus HIV que causa a doença.

A vacina aumentaria a resposta do sistema imunológico à proteína, ativando uma reação mais forte comparada àquela desencadeada apenas pelas drogas antirretrovirais.

De fato, o HIV não pode ser completamente eliminado pelas drogas cART, já que "o vírus persiste - sem se replicar - em algumas das células infectadas pelo DNA pró-viral", disseram os pesquisadores da ISS em um comunicado.

Os cientistas chamam essa forma silenciosa de "reservatório de vírus latente" do HIV, porque ela permanece invisível ao sistema imunológico e não é atacada pelo cART.

"O vírus latente se reativa periodicamente e começa a se replicar; portanto, interromper a terapia da cART inevitavelmente leva ao reinício da infecção, e é por isso que a terapia deve ser seguida durante toda a vida hoje", explicaram.

No entanto, as descobertas mais recentes mostraram que os pacientes tratados com drogas antirretrovirais e com a vacina Tat registraram uma forte queda nos níveis de DNA pró-viral no sangue.

Esta reação ocorreu "a uma velocidade média 4 a 7 vezes maior do que a observada em pacientes tratados com terapia cART apenas durante estudos semelhantes", disse a ISS.

Além disso, a redução de reservatórios de vírus em pacientes vacinados foi associada a um aumento de células CD4 e à relação CD4 / CD8-T (um indicador de forte reação do sistema imunológico), fatores associados a baixos níveis virais e a uma boa imunidade. reação, respectivamente.

Esse fenômeno ocorre em algum momento em pacientes raros - chamados de controladores pós-tratamento - que conseguem espontaneamente controlar a replicação do HIV após interromper a terapia antirretroviral.

Como tal, os pesquisadores acreditavam que a vacinação Tat poderia dar aos pacientes "a capacidade de controlar o vírus sem tomar medicação, por períodos de tempo que ainda estão para ser avaliados através de estudos clínicos adicionais".

"Estão surgindo oportunidades valiosas para o manejo clínico de longo prazo do HIV, reduzindo a toxicidade associada às drogas, aumentando a adesão à terapia e, eventualmente, melhorando a qualidade de vida das pessoas", afirmou o diretor do Centro de Pesquisa em Aids.

O estudo prosseguiria, e a ISS não deu nenhuma indicação sobre quando a vacina poderia eventualmente ser aprovada para o mercado.

O objetivo dos pesquisadores na próxima fase será testar se a suspensão da terapia com cART em voluntários vacinados era possível, e que efeitos isso traria.

No entanto, Ensoli disse à Xinhua que uma nova fase ainda não foi marcada por falta de financiamento.

Até agora, a pesquisa da vacina Tat custou cerca de 26 milhões de euros (29,3 milhões de dólares) inteiramente fornecidos pelo Ministério da Saúde italiano e Ministério das Relações Exteriores, e envolveu cerca de 350 pacientes através de cinco ensaios (na Itália e na África do Sul).

http://www.xinhuanet.com/english/2019-02/14/c_137819285.htm

A técnica de 'cura mais suave' produz atraso no rebote viral em algumas pessoas retiradas da terapia de HIV

Gus Cairns

Publicado em: 12 de março de 2019

Pesquisadores introduziram mudanças genéticas em células T humanas que as tornam virtualmente imunes à infecção pelo HIV, e a carga viral em pessoas HIV-positivas que são inoculadas com essas células retorna mais lentamente quando elas são retiradas da terapia, a recente Conferência sobre Retrovírus e Infecções oportunistas (CROI 2019) ouvidas.

O desafio agora é aumentar a proporção de células no corpo que têm o gene da imunidade adicionado. Isso pode resultar em uma cura funcional do HIV, com o vírus incapaz de se replicar mesmo na ausência de medicamentos para o HIV.

A principal história do CROI 2019 foi que uma segunda pessoa pode ter sido curada da infecção pelo HIV. Mas a maioria dos relatórios também enfatizou que o procedimento de transplante de medula óssea que alcançou esta cura, e o anterior de Timothy Ray Brown há 12 anos, é perigoso, caro e não é algo que jamais seria tentado em um paciente que não tem câncer.

Então, um feito semelhante pode ser alcançado com mais segurança? Resultados promissores em experimentos com animais produziram macacos que parecem ter a maior parte do DNA do HIV removido de suas células .

Mas um segundo estudo, desta vez em humanos, reproduziu a mudança genética que curou os dois pacientes mais exatamente, e por meio de uma técnica segura e repetível. Os dois pacientes curados tiveram suas células T substituídas por outras de doadores com uma mutação genética chamada CCR5-delta 32 que significa que suas células não têm a molécula do receptor CCR5 em sua superfície que a maioria das cepas do HIV precisa anexar antes que elas possam infectar uma célula.

No experimento apresentado pelo Dr. Pablo Tebas, da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia, células-T coletadas de 15 pessoas com HIV foram cultivadas em laboratório com uma enzima de edição genética chamada nuclease do dedo de zinco (ZFN). Isso modificou seu gene CCR5, de modo que ele mudou para a variante resistente ao HIV. As células foram então reintroduzidas nos pacientes no que é chamado de transplante autólogo - ou seja, o transplante modificado vem do próprio paciente, portanto não deve haver problema com a rejeição.

Esta não é uma nova tecnologia: as enzimas ZFN foram usadas para modificar células em experimentos originalmente relatados ao CROI em 2011 . Nesse experimento, um vetor viral - o invólucro de um vírus de resfriado comum - foi usado para introduzir a enzima ZFN nas células. As células negativas CCR5 reintroduzidas constituíam inicialmente cerca de 22% da população de células T, mas foram substituídas ao longo do tempo pelas próprias células positivas para CCR5 dos pacientes.

O conjunto atual de experimentos, no entanto, usou uma técnica diferente chamada eletroporação para obter as ZFNs nas células. O problema com o uso de vetores virais é que as células desenvolvem imunidade a elas para que possam ser usadas apenas uma vez. A eletroporação pode ser usada muitas vezes para criar múltiplos ciclos de células modificadas que podem ser inoculadas. Nesta técnica, as células T são incubadas ao lado das enzimas ZFN em câmaras na presença de uma corrente elétrica. Isso faz com que as paredes celulares se tornem permeáveis ​​e as ZFNs ou outras substâncias que se deseja introduzir se difundirão na célula.

Além de usar uma técnica diferente e repetível para criar células T negativas CCR5 autólogas, as experiências exploraram algumas outras possibilidades. Primeiramente, a proporção de células T modificadas no corpo poderia ser aumentada se uma dose baixa de um medicamento imunossupressor (ciclofosfamida) fosse usada antes da inoculação, para reduzir o número de células positivas para o CCR5 no corpo? E em segundo lugar, enquanto apenas 1% das pessoas de ascendência do norte da Europa têm duas cópias do gene CCR5-delta 32, o que significa que são virtualmente imunes ao HIV, uma proporção maior - até 20% - tem uma cópia desse gene chamada heterozigose). Eles teriam uma resposta melhor?

Havia 15 pessoas neste estudo, em cinco grupos de três. Três pessoas não receberam ciclofosfamida. Seis pessoas - três heterozigotas para o CCR5 e três sem cópias da mutação delta-32 - receberam uma dose menor de ciclofosfamida e seis pessoas receberam uma dose maior. As doses não foram altas o suficiente para criar uma toxicidade significativa e foram mais ou menos as mesmas usadas para tratar a doença autoimune lúpica, disse o Dr. Tebas.

A criação das células T negativas para CCR5 levou cerca de dez semanas e a ciclofosfamida foi dada dois dias antes da infusão das células. Oito semanas mais tarde, os pacientes, que eram todos portadores de HIV com altas contagens de CD4 (contagem mediana de CD4 831 cópias / mm 3 ), interromperam a terapia antirretroviral (TARV). A interrupção analítica do tratamento (ATI) foi por um período fixo de 16 semanas, embora, se as pessoas ainda tivessem uma carga viral baixa após esse período, tivessem a opção de estender a ATI. Descobriu-se que uma pessoa do grupo CCR5-hetereozigoto, de fato, continuava tomando ART e foi excluída da análise.

Não houve eventos adversos significativos relacionados à terapia do estudo. A técnica de eletroporação em dose única foi pelo menos tão eficaz quanto usando o vetor de adenovírus: imediatamente após a infusão, 25% das células T dos participantes foram CCR5 negativo.

Não houve casos de remissão viral neste estudo: durante a ATI, a carga viral do HIV em todos os indivíduos reapareceu e a proporção de células T que eram CCR5-negativas diminuiu lentamente. Houve uma tendência para os indivíduos heterozigóticos para CCR5 reterem uma proporção mais elevada de células inoculadas com CCR5 negativo. Às quatro semanas, antes da ATI, a proporção de células T que foram modificadas foi de 4,6% e 4,1% nos dois grupos homozigóticos (ambos os genes CCR5-positivos), mas 7,4% no grupo heterozigótico, e na semana 24, quatro semanas após a ATI, as proporções foram de 2,2%, 2,6% e 4,6%, respectivamente.

A ciclofosfamida parece não fazer diferença para o tempo de rebote viral.

As cargas virais dos pacientes heterozigotos também reapareceram mais lentamente. Considerando que 50% dos pacientes homozigotos já tinham uma carga viral detectável de quatro semanas em sua ATI, levou todas as 12 semanas antes de três em cada cinco dos pacientes heterozigotos.

Três sujeitos tiveram baixas cargas virais no final da ATI e decidiram prolongá-la. Um paciente homozigótico tinha uma carga viral indetectável no final da ATI e atrasou o reinício até 12 semanas mais tarde, com uma carga viral de 10.000 copes / ml. Dois dos doentes heterozigóticos tinham cargas virais na região de 1000 cópias / ml e não reiniciaram a TAR até às 20 e 32 semanas após a sua ATI, respectivamente, com cargas virais de 8000 cópias / ml.

Portanto, embora este experimento não tenha produzido pacientes com supressão viral prolongada, isso é uma demonstração de uma maneira mais segura, mais repetitiva e não tóxica de criar uma população de células T resistentes ao HIV que podem ser infundidas de volta no corpo e que podem em certa medida, atrasam o rebote viral do HIV, mesmo quando eles formam apenas menos de 10% do complemento de células T do corpo.

Questionado sobre as etapas futuras, o Dr. Tebas disse que em vez de simplesmente repetir as mesmas técnicas para projetar células CCR5-negativas, sua equipe investigaria usando tecnologia ZFN para gerar células sem o outro co-receptor de HIV, C4CR4, e eventualmente para gerar TCRs. Células - Células Receptoras de Antígeno Quimérico, um tipo de célula T artificialmente projetada já em uso na terapia anti-câncer que será capaz de procurar e destruir células T infectadas pelo HIV.

http://www.aidsmap.com/page/3466253/

O GS-6207, primeiro inibidor de capsídeo da Gilead Sciences, parece seguro e pode ser administrado uma vez a cada três meses

Liz Highleyman

Publicado em: 11 de março de 2019

Um inibidor experimental da cápside do HIV parece seguro e pode ser administrado uma vez a cada três meses ou menos, de acordo com os resultados de um ensaio clínico inicial apresentado na Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI 2019) na semana passada em Seattle.

O GS-6207, o primeiro inibidor de capsídeo da classe Gilead Sciences, interfere na montagem e desmontagem do capsídeo do HIV, que inclui o plano genético do vírus. Jennifer Sager, da Gilead Sciences, relatou as descobertas de um estudo de fase I - o primeiro em humanos - avaliando a segurança e a farmacocinética do novo medicamento em voluntários HIV-negativos.

A terapia antirretroviral atual é geralmente eficaz e bem tolerada, mas novos medicamentos que funcionam de maneiras diferentes oferecem mais opções, especialmente para pessoas com vírus altamente resistentes. Além disso, as terapias de ação prolongada poderiam melhorar a adesão e aliviar parte do fardo da dose diária e do estigma associado ao HIV, disse Sager.

A proteína capsidial do HIV desempenha um papel essencial no ciclo de vida viral, formando uma estrutura em forma de cone que envolve o genoma viral. GS-6207 atua em múltiplos estágios do ciclo de replicação do HIV. Ele interfere primeiro com a desmontagem do capsídeo e transporte de material genético viral para o núcleo de uma célula hospedeira e, posteriormente, com a montagem de capsídeos para vírus recém-produzidos, resultando em partículas virais imaturas que não podem infectar outras células.

No CROI 2017, os cientistas da Gilead relataram que um inibidor experimental do capsídeo, apelidado de GS-CA1, demonstrou forte ligação aos blocos construtores do capsídeo conhecidos como hexâmeros. Estudos laboratoriais mostraram que ele era altamente potente em baixas doses contra múltiplos isolados de HIV-1 - incluindo vírus mutante resistentes a classes de medicamentos anti-retrovirais aprovados - e tem atividade sinérgica quando combinado com vários outros antirretrovirais. Parecia bem tolerado sem toxicidade celular mensurável. O perfil farmacocinético mostrou que ele tem uma meia-vida longa. Em ratos, uma única injeção subcutânea manteve altos níveis de droga no plasma por dez semanas.

Depois de alguns refinamentos, uma versão similar do agente - agora chamada GS-6207 - passou para testes clínicos em humanos. Sager apresentou os resultados de um estudo randomizado, cego, controlado por placebo, de dose única crescente em 40 voluntários saudáveis. A maioria era de homens latinos e o índice médio de massa corporal era de 26, ou pouco acima do limiar para excesso de peso.

Oito participantes em quatro coortes escalonadas receberam uma injeção subcutânea de GS-6207 nas doses de 30, 100, 300 ou 450mg, enquanto duas pessoas em cada grupo receberam uma injeção inativa. O acompanhamento dos dois grupos de doses mais altas ainda está em andamento.

Uma única injeção de GS-6207 resultou em concentrações sustentadas por pelo menos 24 semanas. Usando as doses de 300 e 450 mg, os níveis plasmáticos estimados na semana 12 permaneceram bem acima da concentração efetiva de 95%.

"O perfil farmacocinético da GS-6207 administrada por via subcutânea é consistente com o parto sustentado, suportando um intervalo de dosagem de pelo menos três meses em doses superiores a 100mg", disse Gilead em um comunicado de imprensa.

Embora os dados de segurança ainda estejam cegos, o GS-2607 parece ser bem tolerado, relatou Sager. Não houve eventos adversos graves ou mortes e nenhuma anormalidade laboratorial grave considerada de relevância clínica. Todos os eventos adversos observados até agora foram leves ou moderados (grau 1 ou 2), sem padrão claro de acordo com a dose. O efeito colateral mais comum foi reações leves e transitórias no local da injeção.

Com base nessas descobertas, um estudo de prova de conceito de fase Ib está em andamento para determinar a dose ideal e a frequência de administração em pessoas vivendo com HIV. Estudos de interações com outras drogas também estão em andamento. Os pesquisadores estão trabalhando agora para desenvolver uma formulação oral da GS-6207, disse Sager.

http://www.aidsmap.com/page/3465832/

'Tesoura molecular' remove com sucesso genes do HIV de todos os tecidos em macacos infectados

Gus Cairns

Publicado em: 08 março 2019

A principal matéria da Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI 2019), em Seattle, esta semana, tem sido uma provável segunda cura para o HIV . No entanto, a cura envolveu uma terapia cara e arriscada - um transplante de medula óssea - que nunca seria amplamente aplicável.

Tão significativo a longo prazo pode ser um estudo relatado na mesma sessão que usou uma tecnologia muito mais benigna para alcançar o que pode ser uma cura em macacos.

Uma equipe de pesquisadores da Temple University, na Filadélfia, EUA, removeu os genes retrovirais das células de macacos infectados com SIV, o análogo de macaco do HIV. Os pesquisadores descobriram que a enzima que eles usavam, contida dentro da casca de um vírus comum, para simular uma infecção e entrar nas células, removeu com sucesso os genes SIV de uma maioria - e possivelmente todas - de todas as células. os órgãos dos macacos onde os níveis foram medidos, incluindo os de difícil acesso, como o cérebro.

Como os macacos neste experimento foram sacrificados após a intervenção para que todos os tecidos pudessem ser biopsiados, não podemos dizer se o que os pesquisadores conseguiram é uma cura para o SIV. Mas a natureza abrangente dos resultados é impressionante, e qualquer tentativa de cultivar SIV a partir das células imunes no sangue dos macacos tratados, no que é chamado de ensaio de crescimento viral, não produziu nenhum vírus. O próximo passo será dar a mesma terapia aos macacos positivos para SIV em terapia anti-retroviral (ART) e então interromper o tratamento para descobrir se o SIV reaparece.

O experimento

A tecnologia de splicing de genes foi originalmente aplicada ao SIV em estudos relatados em 2016pela mesma equipe de pesquisa. Os componentes ativos no vetor viral (casca) são duplos. Em primeiro lugar, o vetor contém comprimentos de RNA guia (gRNA), cujo trabalho é encontrar as sequências de SIV dentro do genoma dos macacos - ele pode detectar e se ligar a seqüências específicas em SIV que são altamente conservadas, ou seja, não mudam muito de um variedade de SIV para outro. Em segundo lugar, também contém uma enzima chamada CRISPR / Cas9 que “corta” o material genético do SIV e reencontra as extremidades cortadas, substituindo a sequência longa de SIV por uma sequência genética curta que serve como um sinal de que a excisão do gene ocorreu.

Novos estudos em 2016 descobriram que o DNA do SIV logo desenvolveu mutações que levaram à resistência - descobriu uma maneira de se tornar "invisível" ao gRNA. Comentamos na época que o Cas9 degradador de genes precisaria ser anexado a uma variedade de gRNAs diferentes para evitar isso, e isso é o que foi feito no novo estudo. Os gRNAs permitiram a excisão de três seções diferentes do SIV, permitindo uma probabilidade muito baixa do desenvolvimento de mutantes de escape. Duas das edições genéticas envolveram a remoção de quase todo o genoma do SIV; o terceiro envolveu a remoção de um comprimento mais curto, mas ainda significativo, de cerca de 10% do genoma viral e sua substituição por uma sequência projetada para ser uma “bandeira” indicando que a excisão bem-sucedida havia ocorrido.

Apenas três macacos foram usados ​​no experimento. Todos foram infectados com SIV e, em seguida, doze semanas após a infecção foram colocados em TAR. Oito semanas depois, as células imunológicas foram retiradas do sangue e a terapia com gRNA / Cas9 foi realizada em experimentos em laboratório. Estes produziram resultados positivos, com o 'produto de excisão' (o pequeno comprimento do DNA 'bandeira' que substituiu o comprimento excisado) sendo prontamente detectável, assim como outros marcadores genéticos que indicaram excisão bem sucedida.

Quatro semanas depois, a terapia com gRNA / Cas9 foi dada a dois dos três macacos, com o terceiro recebendo nenhuma terapia e servindo como controle. A terapia foi administrada como uma infusão durante 100 minutos e no total cerca de 100 biliões de partículas de adenovírus contendo a terapia foram transfundidas.

Três semanas depois, os macacos que receberam a terapia foram eutanasiados e muitos tecidos corporais diferentes foram amostrados para verificar se o DNA do SIV havia sido retirado das células infectadas. Os linfócitos retirados do sangue também foram cultivados no laboratório para ver se o vírus poderia ser cultivado a partir deles. O mesmo ensaio de crescimento viral e amostragem de tecido foi também realizado no macaco de controlo.

Resultados

As células do macaco de controlo produziram prontamente vírus no laboratório, mas nenhum foi produzido pelas células dos macacos tratados.

A amostragem de tecidos encontrou o produto "bandeira" do DNA em células retiradas de todos os órgãos amostrados. Este produto de excisão foi encontrado em 42% das amostras individuais de tecido de um macaco e 76% das amostras do outro. A densidade do produto de excisão variou de uma cópia por 100 a 1000 células no cérebro e amostras de cordão espiral, a 20 a 40 cópias por célula para amostras retiradas do baço e do fígado.

Os pesquisadores também procuraram por indicadores de remoção real do genoma completo. Eles ainda estão no processo de fazer isso, mas encontraram a presença de produtos de excisão indicando remoção completa do genoma em todas as amostras retiradas do baço e dos pulmões dos dois macacos, e a ausência de qualquer DNA viral do baço de um e do esquerdo pulmão de outro, indicando remoção viral completa. Eles ainda estão no processo de amostragem dos linfonodos, mas encontraram a ausência de qualquer DNA viral nos linfonodos brônquicos de um macaco e nos linfonodos inguinais do outro.

O DNA viral ainda era detectado a partir de alguns outros tecidos, mas dada a falha das células em produzir vírus, estas poderiam ser comprimentos de DNA "morto" e não produtivo. No entanto, a Dra. Tricia Burdo, apresentando, enfatizou que a prática padrão era repetir o ensaio de crescimento viral usando estimulantes imunológicos para encorajar as células remanescentes a começar a produzir vírus e isso ainda não havia sido feito.

Uma das preocupações em torno desse tipo de terapia é que ela pode danificar genes úteis, ou ativar os prejudiciais, que estão localizados perto do local de inserção do DNA viral - os chamados efeitos “fora do alvo”. Até agora não há evidências de tais alterações genéticas acidentais.

Em uma coletiva de imprensa, perguntaram a Burdo se os dois macacos poderiam ser considerados curados. Ela respondeu que seria necessário um outro experimento tratando vários macacos com a terapia com gRNA / Cas9 e, em seguida, verificando se o SIV reapareceu após terem sido retirados do TAR antes que eles pudessem começar a falar sobre uma cura. Mas o fato de que a cura estava sendo discutida no contexto de uma terapia altamente experimental que era há três anos de eficácia discutível é um sinal de quão longe chegamos.

http://www.aidsmap.com/page/3464558/

Uma injeção uma vez por mês deve chegar ao mercado no início de 2020

Por 

James Paton

7 de março de 2019 15:45 BRT

Uma injeção uma vez por mês prometendo libertar os pacientes das doses diárias de tratamento para o HIV, o vírus que causa a AIDS, deve chegar ao mercado no início do ano que vem, depois de atingir os objetivos em um par de estudos.

Injeções mensais de dois remédios experimentais funcionaram, bem como uma combinação oral diária padrão de três medicamentos para subjugar o HIV, de acordo com um comunicado divulgado na quinta-feira pela ViiV Healthcare, uma joint venture de empresas lideradas pela GlaxoSmithKline Plc .

Se a terapia for liberada, reduzirá o número de dias que um paciente precisa de tratamento anual para apenas 12 de 365 e aumentará os esforços da Glaxo para enfrentar a rival Gilead Sciences Inc. no mercado de 26 bilhões de dólares anuais. A Glaxo e a parceira Pfizer Inc. estão apostando em combinações de duas drogas para simplificar a terapia e reduzir os efeitos colaterais observados com os regimes padrão de três medicamentos.

“Menos medicamentos e menos doses são o que oferecemos aos pacientes”, disse Kim Smith , chefe de pesquisa global da ViiV, em uma entrevista. A estratégia da empresa "inaugurou o que acreditamos ser agora a era das duas drogas", disse ela.

A injeção combina o rilpivirine da Johnson & Johnson com o cabotegravir, que está sendo desenvolvido pela ViiV, uma joint venture da Glaxo, Pfizer e da japonesa Shionogi & Co. Em um ensaio, cerca de 93% dos pacientes foram tratados com sucesso, com o vírus suprimido. quase 96 por cento para a terapia oral. O outro estudo mostrou taxas de sucesso semelhantes entre os tratamentos.

Embora os planos forneçam uma nova opção, alguns pacientes podem considerá-los inconvenientes, de acordo com um relatório de analistas do HSBC no ano passado. ViiV disse que seus dados mostram que quase todos os participantes que receberam o tratamento de ação prolongada preferiram mais de uma pílula.

A injeção pode ter outras vantagens. Para aqueles que dividem espaço vital, "ocultar os comprimidos pode ser muito difícil e pode ser um impedimento para tomá-los", disse Chloe Orkin , médica da Universidade Queen Mary de Londres e principal pesquisadora de um dos estudos. As injeções podem ser mais discretas e ajudar a manter as pessoas em tratamento, disse ela.

ViiV planeja solicitar aprovação regulatória ainda este ano. A empresa espera lançar o produto no início do próximo ano, disse Smith.

https://www.bloomberg.com/news/articles/2019-03-07/hiv-drug-aiming-to-free-patients-from-daily-doses-nears-market