Experimental Agonista TLR7 Suprime o HIV em Macacos Após a Interrupção ART

Liz Highleyman

Produzido em colaboração com hivandhepatitis.com

Publicação: 29 de fevereiro de 2016

GS-9620, um receptor de tipo Toll investigacional ou agonista de TLR7, conduziu à activação imunitária num estudo de macacos infectados com um virus do tipo HIV, e dois dos animais tratados com doses múltiplas têm mantido a supressão viral por pelo menos três meses após a interrupção do tratamento anti-retroviral, de acordo com a pesquisa apresentada na Conferência sobre Retrovírus e Infecções oportunistas (CROI 2016) na semana passada em Boston.

Os investigadores que trabalham em uma cura funcional para HIV têm estudado vários 'chutar e matar "estratégias para a reativação do vírus latente e, em seguida, atacá-lo. Histona-desacetilase ou inibidores de HDAC foram estudados mais extensivamente como agentes de inversão de latência, mas podem ter actividade não-selectivo que causa toxicidade.

Agonistas TLR7 é uma abordagem alternativa. receptores Toll-like sobre as células imunes são parte da resposta imune inata ou imediato, mas eles promovem imunidade adaptativa, ou reconhecimento e resposta a vírus específicos e outros patógenos. TLR7 activação conduz a um aumento da apresentação de antigénio e actividade aumentada de células assassinas naturais, células B produtoras de anticorpos, e as células T CD4 e CD8.

James Whitney de Beth Israel Deaconess Medical Center apresentou os resultados de um estudo avaliando se GS-9620 da Gilead Sciences, um agonista seletivo administrado por via oral TLR7, iria influenciar os níveis de RNA do HIV, perturbar o reservatório viral e limitar subida da carga viral após a interrupção da terapia anti-retroviral (ART) . Pesquisas anteriores mostraram que a GS-9620 induzida a expressão do HIV em culturas de laboratório de células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de pessoas com HIV.

No último ano CROI Whitney relatado que macacos rhesus infectados com um parente de símio do HIV (SIVmac251) e tratou-se com sete doses de GS-986 (um agonista do TLR7 semelhante a GS-9620) apresentou uma maior activação das células T CD4 e CD8. Enquanto as primeiras três doses não teve efeito sobre os níveis de SIV de plasma, as doses subsequentes conduziram a um aumento da carga viral transientes. No entanto, um aumento viral após a interrupção do ART não foi diferente em macacos tratados com placebo ou TLR7, e a droga do estudo conduzido para a produção de interferão-alfa, o que provoca efeitos colaterais.

Na reunião deste ano Whitney apresentou dados de um estudo de acompanhamento de longo prazo em que SIV-infectados macacos rhesus foram tratados com GS-986 ou GS-9620 em doses mais baixas que esperamos que não iria desencadear a produção de interferon-alfa e seriam clinicamente relevante para o tratamento de pessoas com HIV.

Os 11 macacos começaram ART usando tenofovir, emtricitabina e dolutegravir em 65 dias após a infecção e alcançou supressão viral (<50 cópias / ml). No dia 467 (cerca de 5,5 meses) após a infecção, três grupos começaram a GS-986 a 0,1 mg / kg ou GS-9620 em 0,05 mg / kg ou placebo a cada duas semanas para 10 doses, em seguida, fez uma pausa de três meses, depois reiniciado o mesmo tratamento para mais nove doses. O quarto grupo recebeu GS-9620 com uma dose de 0,15 mg / kg a cada duas semanas para 10 doses, em seguida, fez uma pausa de sete meses sem retomada. Nesse ponto, todos os macacos foram retirados ART.

As primeiras duas doses de agonistas de TLR7 não tinha efeito notável sobre os níveis de vírus no plasma. Mas o terceiro através de doses décimo levou a blips virais transientes enquanto ainda no art.Whitney disse que as doses mais baixas afetou a frequência de blips mas a magnitude foi semelhante.Após a pausa de três meses, no entanto, novas doses não produziu alterações adicionais na carga viral.

Os macacos tratados com os agonistas TLR mostrou aumento de activação de subpopulações de linfócitos, incluindo células CD4 e CD8. Plasma interferão-alfa foi intermitentemente detectada no grupo GS-980, mas na maior parte inalterada nos grupos GS-9620 e placebo. macacos tratados tinham níveis elevados de várias citocinas, incluindo a interleucina-1 RA, I-TAC e MCP-1, bem como o aumento da actividade de genes estimulados com interferão. No entanto, estes não mostraram nenhuma correlação direta com blips de vírus.

Os macacos tratados mostraram um declínio mais acentuado nos níveis de ADN viral na memória CD4 células T no sangue periférico, nódulos linfáticos e biópsias do cólon. Quando estimuladas com um mitogénio (um agente que activa células T) sete das nove macacos tratados apresentaram reduções de vírus indutível. Os dois restantes tiveram a produção de vírus indetectável em ambos os PBMC e gânglios linfáticos antes de parar ART. Os animais do grupo placebo não mostrou nenhuma mudança.

ARTE foi interrompida duas semanas após a última dose de TLR7 e a maior parte dos macacos experimentou um rápido aumento da carga viral. No entanto, dois macacos que receberam uma - 0,1 mg / kg GS-986 e uma que tem GS-9620 0,15 mg / kg - continuou a ter indetectável viremia plasmática através de 3-4 meses após a descontinuação anti-retroviral. Os mesmos dois animais também não tinham mitogénio indutível por vírus em PBMC ou culturas de nódulos linfáticos.

Utilizadas doses baixas de GS-980 ou GS-9620 levou a "indução de viremia plasmática transiente," sem bips após doses 11-19, e dois dos nove macacos tratados com os agonistas de TLR7 permaneceram aviraemic para, pelo menos, três meses depois de parar ART, concluíram os pesquisadores. Havia pouca ou nenhuma alteração no interferão-alfa e doses múltiplas foram bem toleradas.

A Fase 1b ​​ensaio clínico de GS-9620 em pessoas com HIV em TARV está em andamento. A droga também demonstrou actividade antiviral contra o vírus da hepatite B e está sendo avaliado para o tratamento da hepatite B em um ensaio de fase 2 .

"Nosso objetivo final com a terapia agonista de TLR7 é estimular o corpo para conduzir HIV latente de reservatórios virais em células infectadas e para melhorar as respostas imunitárias específicas do vírus em pessoas infectadas pelo HIV", Whitney afirmou em um comunicado de imprensa Gilead . "Este estudo demonstra a abordagem tem a promessa, e que menor, a mais longo prazo TLR7 agonista de dosagem pode ser uma abordagem potencialmente útil para induzir a longo prazo HIV-remissão."

Referência

Whitney JB et al. Repetiu TLR7 tratamento com agonistas da SIV + macacos em ART pode levar a remissão viral. 2016 Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI), Boston, resumo 95LB de 2016.

CB

CROI 2016 - UM AGENTE IMUNOTERÁPICO

CROI 2016 - UM AGENTE IMUNOTERÁPICO pode forçar a saída do SIV dos reservatórios virais em macacos infectados

Uma estratégia chamada “chutar e matar”, destinada à ativação de células latentes infectadas pelo HIV, de modo que o vírus possa ser destruído, surgiu há um período de tempo atrás.

Pesquisadores de Yerkes têm buscado por uma possível forma de fazê-lo em um modelo de primatas não humanos (SIC) e relataram seus resultados na Conferência sobre retrovírus e infecções oportunistas em Boston Fev/2016.

Um tratamento de reforço imune pode forçar o SIV (Vírus da Imunodeficiência Símia) a sair de seus esconderijos em macacos infectados que têm o vírus controlado com drogas antirretrovirais, informam os cientistas do Centro de Pesquisa Nacional de primatas  da Universidade de Emory em Yerkes. Os resultados foram apresentados na quarta-feira, 24 de Fevereiro na Conferência sobre retrovírus e infecções oportunistas em Boston por uma estudante graduada chamada Geetha Mylvaganam. Rama Rao Amara, Doutor, Professor de Microbiologia e Imunologia de Yerkes e do Centro de vacinas Emory, liderou o projeto. Colaboradores envolvidos no estudo, como Rafi Ahmed, PhD, Diretor do  Centro de vacina e um  eminente estudioso de Emory Geórgia, da Aliança Europeia de Pesquisas e Gordon Freeman, PhD, do Instituto do Câncer Dana-Farber. Mylvaganam faz parte do programa de pós-graduação em de patogênese molecular e imunologia em Emory.

Com o controle de drogas antirretrovirais pode-se, geralmente, manter o HIV em pessoas cronicamente infectadas, mas não conseguem o eliminar completamente. Isto porque algumas células imunes abrigam o vírus em estado latente. Uma estratégia surgiu chamada “chutar e matar”, destinada à ativação dessas células, de modo que o vírus possa ser eliminado do organismo.

A equipe de Yerkes  testou os efeitos do bloqueio da Pd 1, uma molécula que inibe a resposta imune durante infecções crônicas, em combinação com a terapia antirretroviral. Anticorpos que bloqueiam PD-1 também têm sido testados com algum sucesso, como agentes imunoterápicos contra o câncer  A equipe desenvolveu um anticorpo “primatizado” anti-PD 1, para reduzir as respostas imunológicas  dos macacos ao anticorpo em si e permitir repetidas infusões.

Com alguns macacos infectados com SIV, os pesquisadores trataram deles com anticorpo anti-PD-1 por 14 dias, começando dez dias antes do início da terapia antirretroviral. Nesta situação, os animais tratados com o anti-PD-1-  apresentaram mais rápida supressão viral (média 42 dias na PD-1 grupo versus 140 dias em controles) e uma quantidade maior de células T antivirais ativas.

Além disso, outros macacos infectados com SIV foram tratados com anticorpo anti-PD-1 (três infusões, com um mês entre cada) após terapia antirretroviral tinha trazido os níveis virais para um patamar muito baixo. Isso resultou em reaparições transitórias do SIV em seu sangue, não observadas em animais usados como controle.

Os pesquisadores concluem: “Estes resultados revelam pela primeira vez o potencial de bloqueio do PD-1 , tanto sobre a restauração de antivirais da função de células T CD8, e possivelmente de desestabilizar o reservatório viral sob TARV. Eles realçam o potencial de bloqueio do PD-1 para trabalhar em sinergia com outros agentes terapêuticos como vacinas e agentes de latência, para efetivamente diminuir os  reservatórios do HIV sob a TARV como um meio de estabelecer uma cura funcional”.

http://news.emory.edu/stories/2016/02/pd1_amara_croi/

EGC

De Ação Prolongada Cabotegravir Injetável + Rilpivirina Funciona Bem como Terapia de Manutenção HIV

Uma combinação de dois anti-retrovirais injetáveis ​​de longa ação, cabotegravir e rilpivirina, administrado uma vez a cada 4 ou 8 semanas, mantiveram a supressão viral, bem como uma terapia (ART) esquema antirretroviral oral, padrão e apareceu segura e bem tolerada, de acordo com os resultados do LATTE 2 julgamento apresentado na Conferência sobre Retrovírus e Infecções oportunistas (CROI 2016) a ter lugar esta semana em Boston, EUA.

Medicamentos de ação prolongada poderia oferecer uma opção atraente para as pessoas com HIV enfrentam uma vida inteira de tratamento anti-retroviral. Estes agentes têm a vantagem de ser mais conveniente e potencialmente melhorar a aderência, mas a desvantagem é que um fármaco de longa duração não pode ser facilmente removido do corpo, por isso é especialmente importante para estabelecer a segurança de antecedência.

Para este fim, o café com leite (Long-Agindo tratamento anti-retroviral Enabling) estudo avaliou cabotegravir da ViiV Healthcare experimental inibidor da integrase (anteriormente GSK1265744) e NNRTI rilpivirina de Janssen (Edurant) como uma de duas drogas regime de manutenção oral simplificado para pessoas que já tinham alcançado viral indetectável carregar usando a arte de três drogas padrão.

Na CROI do ano passado, David Margolis da ViiV apresentou os resultados de 96 semanas mostrando que 76% dos participantes que mudaram para cabotegravir oral mais terapia dupla rilpivirina mantiveram a supressão viral, em comparação com 63% das pessoas que ficaram em um regime de três drogas que contém efavirenz ( Sustiva).

A combinação oral, foi seguro e bem tolerado, que lançou as bases para testar as formulações injetáveis ​​de longa ação de cabotegravir e raltegravir no julgamento de LATTE 2. Dr. Margolis apresentaram resultados de 32 semanas de LATTE 2 na conferência deste ano.

Esta análise 2b fase incluiu 309 pessoas com HIV que não tinha tomado anteriormente tratamento. Mais de 90% eram homens, cerca de 80% eram brancos ea idade média foi de 35 anos. No início do estudo, a contagem média de células CD4 era de 489 células / mm3 e quase um quinto teve uma alta carga viral> 100.000 cópias / ml.

Os participantes neste estudo aberto começou um regime de indução de três drogas consistindo de 30mg cabotegravir uma vez por dia, mais abacavir / lamivudina (as drogas em Kivexa ou Epzicom).

Aqueles que atingiram supressão viral (<50 cópias / ml) durante o período de indução foram designados aleatoriamente para receber injeções intramusculares de cabotegravir e rilpivirina cada 4 semanas (Q4W) ou a cada 8 semanas (Q8W), ou permanecer no mesmo regime oral . Pesquisas anteriores mostraram que cabotegravir injetável permanece em níveis terapêuticos, quer com a dosagem mensal ou trimestral.

O regime injectável consiste em injeções de 2-3ml separadas de cabotegravir e rilpivirina nas nádegas. Dr. Margolis sugerido injecções na coxa pode ser possível para permitir a auto-administração. Ele disse que há uma certa flexibilidade na dosagem, para que as pessoas podem obter a tiros dentro de uma semana antes ou após a sua data prevista.

Dos 309 participantes iniciais, 286 alcançado a supressão viral e foram randomizados para terapia de manutenção. Durante o período de manutenção, 94% das pessoas que receberam os injetáveis ​​a cada 4 semanas e 95% dos tratados a cada 8 semanas mantidos HIV RNA <50 cópias / ml na semana 32, assim como 91% dos que ficaram no regime oral.

O pequeno número de participantes - um no braço cabotegravir Q4W, cinco no braço Q8W, e dois no braço terapia oral - experimentou não-resposta virológica. Dois destes (um no braço Q8W e um no braço oral) tiveram falha virológica definida pelo protocolo, mas também não mostrou evidência de inibidor de integrase ou resistência a NNRTI.

cabotegravir injetável e rilpivirina foram geralmente seguro e bem tolerado. eventos adversos graves ocorreram em 6% das pessoas que mudaram para os injetáveis ​​de ação prolongada e 5% dos que ficaram no regime oral, mas estes não foram considerados relacionados com a droga.

O efeito secundário mais comum relacionado com o fármaco foi reacções no local da injecção, ocorrendo em mais de 90% dos receptores de injecção. Fora de 4286 injeções totais, 2282 levou a reações como dor e inchaço. Estas reacções foram geralmente ligeiras ou moderadas, normalmente resolvidos dentro de uma semana (duração média de três dias) e tornou-se menos comum ao longo do tempo, mas levou duas pessoas para retirar do estudo.

Os outros do que as reações de injeção de eventos adversos mais comuns relacionados com a droga foram febre, fadiga e doenças semelhantes à gripe, vivida por 19 participantes que tomaram as drogas injectáveis ​​e uma pessoa no regime oral. As anormalidades laboratoriais de grau 3 ou superior foram observados em 16% de e 14%, respectivamente.

A análise farmacocinética mostrou que as injecções de longa acção mantidos níveis cabotegravir semelhantes aos observados com a terapia oral no estudo LATTE originais. Concentrações começou de baixo e depois aumentou, e o Dr. Margolis disse que eles estão trabalhando em estratégias para aumentar os níveis iniciais. As concentrações de rilpivirina aumentou ao longo do tempo, mas ele disse que eles ficaram bem abaixo do nível que possam apresentar um risco para problemas cardíacos.

Os participantes do estudo relataram um alto nível de satisfação com o tratamento - mais do que 90% dos que receberam as injeções de ação prolongada relataram que eles estavam satisfeitos, em comparação com cerca de 70% das pessoas sobre o regime oral.

Nem o regime de quatro semanais ou oito semanal de dosagem era claramente melhor. LATTE 2 follow-up vai continuar até à semana 96 e pesquisadores planejam continuar a avaliar o regime injetável de longa ação na maior de 3 ensaios de fase.

As formulações de ação prolongada de cabotegravir e rilpivirina também estão sendo estudados para a profilaxia pré-exposição (PrEP) - dados que também estão sendo apresentados no CROI esta semana.

CB

03(TRES) NOVIDADES - INVESTIMENTOS DA GILEAD, PESQUISA BREC1 (CURA) E PRO140 - CYTODYN PARA FDA

Gilead lança novas doações para o Programa de Apoio a Cura HIV

- Subsídios para Diretamente organizações beneficiam Envolvido na cura e atividades de HIV -

"Cura HIV apresenta um desafio formidável. Esperamos que o envolvimento de uma ampla gama de organizações, através destas doações, servirá para avançar no campo mais rapidamente. "

FOSTER CITY, Calif .-- ( BUSINESS WIRE ) - A Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq: GILD) anunciou hoje que estará fornecendo subsídios para até três anos para instituições acadêmicas, organizações sem fins lucrativos e grupos comunitários que exercem atividades de cura de HIV. As doações irrestritas serão concedidas a organizações com um histórico de excelência em pesquisa baseada em resultados.

"Nos últimos 25 anos, a Gilead tem trabalhado com o objetivo de descobrir e desenvolver tratamentos seguros e eficazes para as pessoas que vivem com o HIV. O melhor tratamento possível seria erradicar o HIV inteiramente, e este tem sido um foco importante para organização de pesquisa da empresa ao longo dos últimos sete anos ", disse William Lee, PhD, Vice-Presidente Executivo, Research. "Cura HIV apresenta um desafio formidável. Esperamos que o envolvimento de uma ampla gama de organizações, através destas doações, servirá para avançar no campo mais rapidamente. "

Gilead vai apoiar quatro áreas com financiamento da concessão:

·   Translational Research - prova de conceito e nova investigação translacional no início de apoio HIV-reservatório visando intervenções terapêuticas; desenvolvimento de ensaios que seriam utilizados para avaliar o reservatório de HIV e avaliar o impacto de intervenções terapêuticas; exploração do reservatório de HIV e o impacto das intervenções terapêuticas em indivíduos agudamente infectadas com HIV.

·    Estudos de eficácia em modelos animais - modelos animais de AIDS para testar novos conceitos terapêuticos que visam os reservatórios de HIV e / ou melhorar o controle imunológico do vírus da AIDS.

·      Financiamento Institucional - programas institucionais atualmente envolvidos em pesquisa de cura do HIV.

·    Grupos comunitários - pesquisa entre os indivíduos infectados pelo HIV e as comunidades afetadas para compreender eventuais preocupações relacionadas com o HIV curar pesquisa clínica.

http://www.businesswire.com/news/home/20160222005819/en/Gilead-Launches-Grants-Program-Support-HIV-Cure

Recombinase Brec1 tendência de definição para futura terapia de HIV

Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Technische Universität Dresden (TUD) e do Instituto Pette Heinrich (HPI), do Instituto Leibniz para fins experimentais Virology conseguiu desenvolver um designer recombinase (Brec1) que é capaz de remover especificamente o pró-vírus a partir de células primarias  infectadas e isolados por HIV-1. Os resultados foram publicados na prestigiosa revista Nature Biotechnology .

Com 37 milhões de pessoas HIV-positivas e mais de dois milhões de novas infecções por ano, o HIV continua sendo um grande desafio para a saúde mundial. Apesar de enormes avanços foram feitos no tratamento do HIV, uma cura completa da doença ainda não é possível. Com efeito, a propagação do vírus no organismo podem hoje em dia ser mantido sob controle por meio de medicamentos, mas a provírus continua presente nas células do corpo.

Uma equipe de pesquisadores do Departamento de Biologia de Sistemas Médicos na TUD, bem como a unidade de pesquisa Antiviral Estratégias no HPI em Hamburgo dirigiram uma evolução molecular para gerar um designer recombinase (Brec1), que pode remover precisamente o pró-vírus da maioria ( > 90%) do HIV-1 isolados clínicamente encontrados em seres humanos.

A equipe agora demonstrado, pela primeira vez, que a abordagem funciona em células diretamente isolados a partir de pacientes HIV positivos. Mais importante, os efeitos antivirais foram realizadas sem citotóxica mensurável ou efeitos secundários genotóxicos. Com base nestes resultados, Brec1 representa um candidato promissor para possíveis aplicações em terapias melhoradas para HIV.

"A geração de bisturis moleculares, como a recombinase Brec1, vai mudar a prática médica. Não só os pacientes com HIV provavelmente vão se beneficiar deste desenvolvimento, mas também muitos outros pacientes com doenças geneticamente causadas. Estamos prestes a testemunhar o início da era da cirurgia genoma ", prevê o chefe do grupo de Dresden, Prof. Frank Buchholz.

Brec1 recombinase foi desenvolvido em estreita colaboração no Departamento de Biologia de Sistemas Médicos (Prof. Frank Buchholz), TU Dresden e do Instituto Heinrich Pette, Instituto Leibniz para fins experimentais Virology (Prof. Joachim Hauber).

http://medicalxpress.com/news/2016-02-recombinase-brec1-trend-setting-future-hiv.html

CytoDyn Iniciados Fase 3 monoterapia julgamento para pacientes de HIV– PRO140

RELATÓRIO TOPLINE PARA A FASE 2B, JUNTAMENTE COM A FASE 3 MONOTERAPIA PROTOCOLO SUBMETIDO À FDA

VANCOUVER, Washington, 23 de fevereiro de 2016 (GLOBE Newswire) – CytoDyn Inc. (OTC.QB: CYDY), uma empresa de biotecnologia focada no desenvolvimento de novas terapias de anticorpos para combater o vírus da imunodeficiência humana (HIV), anunciou hoje que apresentou um protocolo de Fase 3 para um teste de monoterapia, juntamente com o Relatório Topline por seu julgamento monoterapia de Fase 2b para os EUA Food and Drug Administration (FDA). Esta submissão protocolo foi feita sob o novo aplicativo investigação aberta droga (IND) como um tratamento de monoterapia para HIV e, consequentemente, CytoDyn serão autorizados a iniciar este julgamento, sujeito a quaisquer comentários da FDA, que será incorporada no protocolo de ensaio . CytoDyn também espera assinar um novo contrato com a Pesquisa Clínica Amarex, seu principal CRO, para conduzir este estudo.Conforme anunciado anteriormente, CytoDyn está actualmente a realizar um ensaio de Fase 3 pivot para uma indicação HIV com PRO 140 como uma terapia adjuvante com o padrão atual de tratamento para o HIV, conhecida como HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy), e recentemente iniciou um Fase 2 julgamento para o tratamento de enxerto versus hospedeiro (GVHD).

O julgamento monoterapia 300-paciente Fase 3 visa proporcionar pacientes com uma opção de tratamento que possa permitir a utilização de uma ação prolongada, raramente administrada em monoterapia para a supressão crônica do CCR5-trópico HIV-1 infecção. O estudo foi concebido para testar a estratégia de oferecer uma população de pacientes cuidadosamente selecionados em terapia antirretroviral supressiva a opção de substituir PRO 140 para o seu regime de droga oral e permanecendo no PRO 140 para até 48 semanas contingentes na supressão viral em curso.

Estudo de substituição de CytoDyn fase de tratamento 2b com PRO 140 foi concluída em janeiro de 2015. A partir de hoje, onze pacientes continuaram com esta monoterapia de Fase 2b em um ensaio de extensão. A maioria destes pacientes foram participar neste julgamento por cerca de 17 meses, com dois pacientes que se aproximam 19 meses de supressão da carga viral completa.

O Relatório Topline contém o resumo dos dados da Fase 2b recém-concluído estudo 140_CD01 PRO e curso Fase 2b estudo PRO 140 de extensão. O estudo CD01 foi desenhado para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do PRO 140 monoterapia para a manutenção da supressão viral em 40 indivíduos que estavam estáveis com a terapêutica anti-retroviral combinada eficaz. Os indivíduos foram desviadas da terapia anti-retroviral oral diária para PRO 140 monoterapia (com uma injecção subcutânea semanalmente) durante até 12 semanas sob o estudo CD01. Aqueles indivíduos que mantiveram a supressão viral por 12 semanas foram autorizados a continuar PRO 140 monoterapia por mais 60 semanas sob o estudo CD01-extensão.

Dr. Nader Pourhassan, Presidente e CEO, comentou: “Estamos satisfeitos por ter continuamente progredido para a frente com nossos dados promissores do nosso ensaio em monoterapia anterior para o braço de extensão atual do nosso ensaio em monoterapia. O julgamento monoterapia de Fase 3 é um marco fundamental para nós e acreditamos que estamos agora na última etapa de avançar este produto valioso para o mercado, após a aprovação. Nós estimamos que a oportunidade de mercado para a monoterapia é bem mais de um bilhão de dólares “.

http://www.cytodyn.com/media/press-releases/detail/224/cytodyn-initiates-phase-3-monotherapy-trial-for-hiv-patients

EGC

CROI 2016

ESTUDOS SOBRE HIV PUBLICADOS EM UMA REVISTA E CROI PARA INFORMAR SOBRE NOVAS ABORDAGENS PARA ESTUDOS DE CURA PARA O HIV

A busca de uma cura para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) é um dos objetivos de cientistas e peritos médicos hoje. Quão perto estão pesquisadores de HIV a constatação de uma cura?

Uma coleção de estudos e relatórios sobre o progresso de encontrar a cura deve ajudar a fornecer atualizações sobre como a ciência agora tem ido para encontrar a cura. Esta coleção vem de Mary Ann Liebert, Inc. está agora disponível na edição especial da revista AIDS Research and Human Retroviruses.

Em um estudo, pesquisadores do Laboratório Nacional de Frederick para Cancer Research e Gilead Sciences estudaram se uma droga anti-retroviral, quando adicionado a uma terapia anti-retroviral existente, pode ser mais eficaz no controle de vírus em modelos animais.

Para o novo estudo, o medicamento envolvido é um inibidor de protease darunavir chamado, que foi adicionada à terapia tripla consistindo de tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina, e dolutegravir. Este regime foi testado em macacos rhesus infectados com o vírus da imunodeficiência símia, vírus de um tipo que está relacionado em muitos aspectos ao HIV.

Os investigadores relataram os resultados completos em seu artigo  intitulado "Avaliação Comparativa de co-formulado injetável Combinação Terapia Anti-Retroviral Regimes em Simian macacos rhesus Vírus da Imunodeficiência infectados."

Este estudo é apenas um dos muitos estudos encontrados na edição especial. De acordo com o Editor-in-Chief Thomas Hope PhD , em um comunicado de EurekAlert, "A segunda edição anual da cura Research HIV reúne opiniões atuais e recentes avanços na pesquisa para destacar nesta área de alta prioridade de pesquisa do HIV, informa o campo e público, e estimular o debate e discussão para trazer-nos um passo mais perto do objetivo de desenvolver uma cura para a infecção pelo HIV ".

Enquanto isso, aidsmap informou que a Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI) está chegando em Boston. O encontro será realizado de 22 de fevereiro a 25 de fevereiro. Mais atualizações sobre HIV e síndrome síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) são esperados a ser lançado por esse tempo.

Alguns dos temas que serão apresentados na Conferencia incluem novas abordagens de estudos de cura para HIV.

http://www.christiantoday.com/article/hiv.aids.cure.updates.hiv.aids.studies.compiled.in.one.journal.croi.to.report.on.new.approaches.to.hiv.cure.studies/80136.htm

EGC

Combinação de Nanoterapia Reduz Drasticamente a Quantidade de HIV Produzida pelas Células em Ratinhos

Gus Cairns
Publicação: 05 de fevereiro de 2016

Uma combinação de formulações de partículas finas das drogas atazanavir e ritonavir, além de uma droga imuno-amortecedor concebida para induzir as células a manter a apreensão das drogas por mais tempo, produziu uma diminuição de 100-vezes no número de células CD4 nos gânglios linfáticos de ratinhos infectados com o HIV e uma redução ainda maior no valor de novos vírus produzidos pelas células. O pré-tratamento com a droga produziu também infecções virais com cargas consideravelmente mais baixos, sugerindo que este conceito pode ser usado na Prep, bem como o tratamento. A combinação de drogas impediu, em grande medida, a absorção de HIV em células de linfócitos T e tem, portanto, potencial considerável para prevenir ou suprimir a infecção a longo prazo.

A descoberta do potencial da combinação da droga foi feito quase por acaso. A droga de amortecimento imune experimental, URMC-099, estava sendo investigada como um possível supressor do cérebro e inflamação do sistema nervoso na infecção pelo HIV. Ela age suprimindo a quinase B, uma família de proteínas que atuam fora como interruptor para genes inflamatórios (aspirina também é um supressor de quinase).

A mesma equipe também estava investigando um método de entrega do novo medicamento para o fármaco atazanavir inibidor da protease, impulsionado pelo ritonavir. Ambos os fármacos foram formulados como nanopartículas - partículas minúsculas de drogas pequena o suficiente para entrar nas células e até mesmo componentes celulares. Estas nanopartículas foram em seguida juntadas com micronutrientes comum, o ácido fólico, uma molécula também utilizada por células do sistema imunitário, com o resultado de entrar em gânglios linfáticos, a droga foi desenhada de forma proactiva em células-T.

Adicionando URMC-099 para o atazanavir nanoformulado potenciado (nanoATV) induziu as células nos ratinhos - que foram geneticamente adaptados para ter sistemas imunes semelhantes a humanos - para manter os níveis de drogas intracelulares por mais tempo, até 10 dias em uma dose única, especialmente em locais nas células onde as partículas virais de HIV são construíds.

Isto resultou em declínios em primeiro lugar considerável no número de células T CD4 + infectadas com HIV. Nos ratinhos não tratados, a contagem de CD4, expresso como a percentagem de linfócitos T que eram as células CD4, diminuiu de 75% para 40% - como pode ser visto na maioria dos cursos de infecção por HIV. Ao utilizar o nanoATV, a percentagem de CD4 foi mantida a 60% - dentro do intervalo de ratinhos não infectados.

No entanto, o nanoATV conseguiu esta façanha por si só. O URMC-099, não tendo qualquer efeito por si só produziu uma redução considerável de cima e para além do efeito do atazanavir quando doseado ao lado nanoATV. A carga viral em ratinhos não tratados foi de cerca de 100.000 cópias / ml; em ratinhos tratados apenas com o atazanavir potenciado era 1600 cópias / ml e com URMC-099 foi 284 cópias / ml. O efeito persistiu tanto após a retirada dose. Os ratos foram primeiro infectados e não tratada por um período de nove semanas; Em seguida nanoATV foi injetada uma vez por semana e URMC-099 administrada diariamente, durante três semanas. As contagens de CD4 permaneceram estáveis quando medida uma semana depois.

O que foi sem precedentes, no entanto, foi que a adição de URMC-099 para o atazanavir diminuiu consideravelmente maiores no número de células de linfócitos T infectados com HIV e macrófagos no baço e nos nódulos linfáticos, e a produção viral especialmente real, em células infectadas.

Camundongos infectados não tratados tinham 40 células por 1000 em seu baço produzindo ativamente HIV e 50,3 por 1000 em seus nódulos linfáticos. Com  nanoATV sozinho, que foi reduzido para 4,0 e 10,8 para 1,000 no baço e nódulos linfáticos, respectivamente, e a menos de 0,1 e menos de 2,3, respectivamente, quando URMC-099 foi adicionado.

Os pesquisadores também conduziram uma série de experimentos em que camundongos infectados com HIV após o tratamento nanoATV e URMC-099, ou seja, como uma forma de PrEP ou modulação terapêutica. Eles primeiro dosaram ratos com atazanavir sozinho, nanoATV sozinho ou isso mais URMC-099. Em seguida, após a retirada dos medicamentos, os ratinhos foram infectados com o HIV.

As drogas, realmente presentes no momento da infecção pelo HIV, não preveniram a infecção: mas reduziram o número de células com DNA do HIV integrado para após a infecção, de 11,471 cópias de DNA por 1000 células com atazanavir ordinária (não melhor do que sem tratamento), a 74 cópias / 1000 células com  nanoATV sozinho e 33/1000 com URMC-099. RNA viral não-integrada em células diminuiu de 1100 cópias 1000 por células com atazanavir ordinária de 100 cópias / 1000cells em nanoATV sozinho para 19 cópias / 1000 células com adição URMC-099.

O tratamento pré-infecção com os dois fármacos também produziu quedas profundas no número de células produtoras de novos vírus. NanoATV sozinho produziu 90,8, 94,2 e 95,7% declínios na expressão viral ativa por células dependendo da dose (1, 10 e 100 micromols de nanoATV respectivamente). Acrescentando URMC-099 produzidos novos declínios na expressão de HIV por 63,8, 81,7, 97,8 e 91,3%, respectivamente, para quatro doses de URMC-099 (0,1, 1,0. 10 e 100 nanogramas / mililitro, respectivamente). Isto significa que a produção viral após a infecção foi reduzido em 94,1% quando se utilizaram as duas doses mais baixas de nanoATV e URMC-099, por 99,6% quando se utilizaram as duas doses mais altas, e de 99,3% quando se utilizaram as duas próximas-doses mais elevadas .

Como é que as duas drogas conseguir esse efeito? Como foi dito acima, juntando-se o atazanavir nanoformulated a uma molécula de ácido fólico habilitado a penetração eficaz da droga para as células; As nanopartículas foram suficientemente pequenas, mesmo para entrar nas organelas celulares (componentes) onde as proteínas celulares e virais são desmontados, copiados e remontados, mas não foram eliminados rapidamente como moléculas de fármaco por si só seria. Acrescentando URMC-099 parou as células de pressionar seu próprio botão de auto-destruição quando estimulada pelas proteínas inflamatórias do HIV, para que eles viveram mais tempo. As drogas em conjunto suprimiram proteínas celulares específicas que funcionam como activadores dos genes de resposta imunitária que, na infecção pelo HIV, tornam possível a replicação viral.

As medições da quantidade de HIV da transcriptase reversa (RT) da enzima em células mostrou que, com as duas doses mais elevadas de URMC-099, a actividade de RT foi ainda suprimida cinco dias após a última dose do fármaco.

"Esta é a primeira formulação combinatorial conhecido até à data para alcançar os gânglios linfáticos de animais infectados e reduzir, em mais de 90%, o número de partículas virais infecciosas," dizem os pesquisadores. Eles visam melhorar o direcionamento das nanoATV anexando-o a componentes da proteína do invólucro do HIV, e realizar mais experimentos em células humanas.

Referência
Zhang G et al. A linhagem mista kinase-3 inibidor URMC-099 melhora os resultados terapêuticos para a terapia anti-retroviral de longa ação. Nanomedicina 12, 109-122. De 2016.

CB

Uma família imune ao HIV

Alteração genética faz com que toda a linhagem sofra uma forma mortal de distrofia muscular. Por outro lado, a condição protege contra a contaminação pelo vírus da AIDS.

Algumas noites, Abrahán Guirao tem medo a morrer. Um temor que cresce quando ele se deita. “Foi assim que o meu pai morreu: uma noite foi para a cama muito fraco e nunca mais acordou”, recorda Guirao, de 31 anos. Como toda a sua família, ele nasceu com uma mutação genética que provoca uma distrofia muscular degenerativa — todos os músculos do seu corpo vão pouco a pouco perdendo força. “Está sempre conosco, nos nossos genes, e assim que você acorda começam os problemas”, relata. A mutação acompanha sua família há oito gerações. Atualmente, há cerca de 100 pessoas diagnosticadas, e calcula-se que 200 tenham o gene alterado. Mas há três anos algo mudou: os cientistas não só identificaram a origem dessa doença como também descobriram que Guirao e sua família são praticamente imunes ao HIV. Sua maldição genética os protege do vírus da AIDS.

Com seis anos, Guirao notou que não corria como as outras crianças. Aos 12, que tinha dificuldade em subir degraus. Desde os 24 usa uma cadeira de rodas. “É complicado, porque tudo fica difícil: caminhar, segurar objetos, respirar…”, diz Guirao. Seu pai morreu aos 54 anos, três décadas depois do surgimento dos sintomas em seu corpo. “Sem querer, você faz cálculos, mas não pode ficar obcecado”, acrescenta. Ele não se deixa intimidar. Além de irradiar os encontros do Villarreal, a equipe de futebol da sua cidadezinha natal, Vila-Real, Abrahán Guirao é vice-presidente da associação Conquistando Degraus, criada há pouco menos de um ano. É composta basicamente por parentes, próximos ou distantes, espalhados por vários lugares: Múrcia — onde nasceu, há oito gerações, o paciente zero, a primeira pessoa com esta mutação —, Alicante, Valência, Castellón, Barcelona, Huelva e Itália. “Muitos de nós não nos conhecíamos. Nem mesmo sabíamos que todos tínhamos esta doença. Agora estamos em contato contínuo”, afirma.

“É complicado, porque tudo fica difícil: caminhar, segurar objetos, respirar…”

Em 2013 foi identificado o gene causador da distrofia muscular do tipo cinturas que essas pessoas sofrem, uma doença tipificada com a sigla LGMD1F. A descoberta foi uma revolução. “Ao identificar a origem genética da doença, viram que afetava uma proteína, a transportina-3, chave na infecção pelo HIV. Foi uma enorme surpresa”, conta José Alcami, pesquisador de imunopatologia da AIDS no Instituto de Saúde Carlos III. Paradoxalmente, o gene alterado na linhagem de Guirao protege seus portadores contra o HIV. Diante dessa descoberta, o Instituto Carlos III, o Hospital Vall d’Hebron, o Hospital da Fé e a Universidade de Valência somaram esforços para investigar as possíveis aplicações desse achado na busca por uma cura ou vacina para o HIV. “Teoricamente, é possível”, prossegue Alcami. “Se conseguíssemos bloquear a transportina-3 somente nos leucócitos [as células do sistema imunológico que o HIV ataca], sem que isso afetasse os músculos, deteríamos o vírus. Isto nos mostra um novo alvo para lutar contra a pandemia”, conclui o virologista.

Os afetados pela mutação querem arrecadar um milhão de euros para a pesquisa

A pesquisa também abre caminho para a cura de toda a família de Guirao. “Fico muito contente de saber que a nossa doença pode ajudar muita gente. E também raiva, porque na minha família estamos sofrendo com isto há mais de um século, e nunca se investigou em profundidade”, diz Mara Guirao, tia de Abrahán. A doença dela é mais leve que a do sobrinho; “está letárgica, mas está aí”, observa. Ela também faz parte da associação, cujo objetivo final é arrecadar um milhão de euros (4,4 milhões de reais) para financiar a investigação que poderia curá-los.

“Já temos 25.000 euros. Mas agora vamos contar com o apoio do Villareal”, diz Abrahán Guirao. A solidariedade do clube, e também uma mensagem de apoio à causa feita pelo treinador da seleção espanhola, Vicente del Bosque, foi Guirao quem conseguiu, graças a seus contatos no mundo do futebol. “Também estamos organizando um festival de stand-up comedy”, acrescenta. Ele mesmo pretende estrear um espetáculo ao qual se dedica nos últimos meses. “Levo uma vida normal. Isto não pode ser o centro da sua existência, e menos agora, que estamos conseguindo coisas”, diz Guirao. E conclui: “Não dá para se deixar levar, porque, se você deixar, a doença te come”. Apesar desse ânimo e da possibilidade de encontrar uma solução para a enfermidade, ele eventualmente não consegue deixar de se apavorar. “Às vezes me invade o medo de que a cura chegue tarde demais.”

Fonte- http://brasil.elpais.com/brasil/2016/02/02/ciencia/1454432975_274300.html

Adenosina Deaminase Pode Ajudar o Sistema Imunológico a Lutar Contra o HIV por Conta Própria

Uma nova pesquisa publicada no Journal of Leukocyte Biology sugere que a adenosina desaminase aumenta HIV-1 anti-respostas imunes específicas através da redução da acção de células que impedem defesas específico de HIV

Novos resultados de pesquisas publicadas no fev 2016 emissão do Biology Journal of leucócitos, sugerem que uma nova estratégia terapêutica para o VIH pode já estar disponível, redirecionando um medicamento de prescrição existente. A droga, uma enzima de adenosina-desaminase chamado, ou ADA, em última análise, pode ser capaz de activar o sistema imunitário contra o HIV e para ajudar o sistema imunitário "lembrar" o vírus para prevenir ou eliminar uma futura infecção rapidamente.

"Esperamos que este estudo coloca ADA no centro das atenções como um poderoso modulador imune em estratégias de vacina anti-HIV melhorar as respostas imunes e limitando a necessidade de tratamentos para a vida toda", disse Núria Climent, Ph.D., pesquisador envolvido no trabalho do Retrovirology e Viral Laboratório de Imunopatologia, pelo Grupo de Pesquisa de Aids de IDIBAPS em Barcelona, ​​Espanha.

Para fazer a sua descoberta, os cientistas estudaram os efeitos da ADA em células de pacientes com HIV e indivíduos não infectados. As células dendríticas derivadas de células sanguíneas foram expostas ao HIV-1 ou proteínas inteiras inactivadas vírus HIV-1 na presença ou na ausência de ADA. O grau de proliferação de linfócitos, geração de células T reguladoras e a secreção de citocinas foram medidos. ADA adição resultou na degradação da adenosina que conduz a uma redução da supressão mediada por células T reguladoras.Notavelmente, a presença de ADA produziu um aumento de células CD4 + T de resposta, na proliferação de células T CD8 + e T na geração de células de memória. Um aumento na secreção de citocinas Th1 imunologicamente relevantes também foi observado.

"Precisamos encontrar novas estratégias que irão capacitar o sistema imunológico para o controle a longo prazo da infecção pelo HIV", disse Luis J. Montaner, DVM, M.Sc., D. Phil., Editor-in-Chief do Journal of Biologia deleucócitos. "A disponibilidade de um medicamento aprovado que já tem como alvo os mecanismos descritos aqui garante a tradução rápida deste trabalho a partir do banco para a clínica."

CB

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2016-02/foas-adm020216.php