Liz Highleyman
Publicação: 29 de fevereiro de 2016
GS-9620, um receptor de tipo Toll investigacional ou agonista de TLR7, conduziu à activação imunitária num estudo de macacos infectados com um virus do tipo HIV, e dois dos animais tratados com doses múltiplas têm mantido a supressão viral por pelo menos três meses após a interrupção do tratamento anti-retroviral, de acordo com a pesquisa apresentada na Conferência sobre Retrovírus e Infecções oportunistas (CROI 2016) na semana passada em Boston.
Os investigadores que trabalham em uma cura funcional para HIV têm estudado vários 'chutar e matar "estratégias para a reativação do vírus latente e, em seguida, atacá-lo. Histona-desacetilase ou inibidores de HDAC foram estudados mais extensivamente como agentes de inversão de latência, mas podem ter actividade não-selectivo que causa toxicidade.
Agonistas TLR7 é uma abordagem alternativa. receptores Toll-like sobre as células imunes são parte da resposta imune inata ou imediato, mas eles promovem imunidade adaptativa, ou reconhecimento e resposta a vírus específicos e outros patógenos. TLR7 activação conduz a um aumento da apresentação de antigénio e actividade aumentada de células assassinas naturais, células B produtoras de anticorpos, e as células T CD4 e CD8.
James Whitney de Beth Israel Deaconess Medical Center apresentou os resultados de um estudo avaliando se GS-9620 da Gilead Sciences, um agonista seletivo administrado por via oral TLR7, iria influenciar os níveis de RNA do HIV, perturbar o reservatório viral e limitar subida da carga viral após a interrupção da terapia anti-retroviral (ART) . Pesquisas anteriores mostraram que a GS-9620 induzida a expressão do HIV em culturas de laboratório de células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de pessoas com HIV.
No último ano CROI Whitney relatado que macacos rhesus infectados com um parente de símio do HIV (SIVmac251) e tratou-se com sete doses de GS-986 (um agonista do TLR7 semelhante a GS-9620) apresentou uma maior activação das células T CD4 e CD8. Enquanto as primeiras três doses não teve efeito sobre os níveis de SIV de plasma, as doses subsequentes conduziram a um aumento da carga viral transientes. No entanto, um aumento viral após a interrupção do ART não foi diferente em macacos tratados com placebo ou TLR7, e a droga do estudo conduzido para a produção de interferão-alfa, o que provoca efeitos colaterais.
Na reunião deste ano Whitney apresentou dados de um estudo de acompanhamento de longo prazo em que SIV-infectados macacos rhesus foram tratados com GS-986 ou GS-9620 em doses mais baixas que esperamos que não iria desencadear a produção de interferon-alfa e seriam clinicamente relevante para o tratamento de pessoas com HIV.
Os 11 macacos começaram ART usando tenofovir, emtricitabina e dolutegravir em 65 dias após a infecção e alcançou supressão viral (<50 cópias / ml). No dia 467 (cerca de 5,5 meses) após a infecção, três grupos começaram a GS-986 a 0,1 mg / kg ou GS-9620 em 0,05 mg / kg ou placebo a cada duas semanas para 10 doses, em seguida, fez uma pausa de três meses, depois reiniciado o mesmo tratamento para mais nove doses. O quarto grupo recebeu GS-9620 com uma dose de 0,15 mg / kg a cada duas semanas para 10 doses, em seguida, fez uma pausa de sete meses sem retomada. Nesse ponto, todos os macacos foram retirados ART.
As primeiras duas doses de agonistas de TLR7 não tinha efeito notável sobre os níveis de vírus no plasma. Mas o terceiro através de doses décimo levou a blips virais transientes enquanto ainda no art.Whitney disse que as doses mais baixas afetou a frequência de blips mas a magnitude foi semelhante.Após a pausa de três meses, no entanto, novas doses não produziu alterações adicionais na carga viral.
Os macacos tratados com os agonistas TLR mostrou aumento de activação de subpopulações de linfócitos, incluindo células CD4 e CD8. Plasma interferão-alfa foi intermitentemente detectada no grupo GS-980, mas na maior parte inalterada nos grupos GS-9620 e placebo. macacos tratados tinham níveis elevados de várias citocinas, incluindo a interleucina-1 RA, I-TAC e MCP-1, bem como o aumento da actividade de genes estimulados com interferão. No entanto, estes não mostraram nenhuma correlação direta com blips de vírus.
Os macacos tratados mostraram um declínio mais acentuado nos níveis de ADN viral na memória CD4 células T no sangue periférico, nódulos linfáticos e biópsias do cólon. Quando estimuladas com um mitogénio (um agente que activa células T) sete das nove macacos tratados apresentaram reduções de vírus indutível. Os dois restantes tiveram a produção de vírus indetectável em ambos os PBMC e gânglios linfáticos antes de parar ART. Os animais do grupo placebo não mostrou nenhuma mudança.
ARTE foi interrompida duas semanas após a última dose de TLR7 e a maior parte dos macacos experimentou um rápido aumento da carga viral. No entanto, dois macacos que receberam uma - 0,1 mg / kg GS-986 e uma que tem GS-9620 0,15 mg / kg - continuou a ter indetectável viremia plasmática através de 3-4 meses após a descontinuação anti-retroviral. Os mesmos dois animais também não tinham mitogénio indutível por vírus em PBMC ou culturas de nódulos linfáticos.
Utilizadas doses baixas de GS-980 ou GS-9620 levou a "indução de viremia plasmática transiente," sem bips após doses 11-19, e dois dos nove macacos tratados com os agonistas de TLR7 permaneceram aviraemic para, pelo menos, três meses depois de parar ART, concluíram os pesquisadores. Havia pouca ou nenhuma alteração no interferão-alfa e doses múltiplas foram bem toleradas.
A Fase 1b ensaio clínico de GS-9620 em pessoas com HIV em TARV está em andamento. A droga também demonstrou actividade antiviral contra o vírus da hepatite B e está sendo avaliado para o tratamento da hepatite B em um ensaio de fase 2 .
"Nosso objetivo final com a terapia agonista de TLR7 é estimular o corpo para conduzir HIV latente de reservatórios virais em células infectadas e para melhorar as respostas imunitárias específicas do vírus em pessoas infectadas pelo HIV", Whitney afirmou em um comunicado de imprensa Gilead . "Este estudo demonstra a abordagem tem a promessa, e que menor, a mais longo prazo TLR7 agonista de dosagem pode ser uma abordagem potencialmente útil para induzir a longo prazo HIV-remissão."
Referência
Whitney JB et al. Repetiu TLR7 tratamento com agonistas da SIV + macacos em ART pode levar a remissão viral. 2016 Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI), Boston, resumo 95LB de 2016.
CB
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