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http://pipelinereport.org/2016/cure
O número de tentativas para atingir o reservatório HIV combinando agentes aumentou desde 2015. A estratégia de liderança é conhecida como "chutar e matar" e combina as drogas que podem ter o potencial para reverter a latência do HIV (agentes de inversão de latência ou ALR) baseadas em imuno intervenções destina-se a facilitar a eliminação de células infectadas de forma latente que os a expressam proteínas virais. Na CROI 2016, Ole Søgaard da Universidade de Aarhus, na Dinamarca apresentou dados preliminares de um estudo em andamento deste tipo de abordagem em duas vertentes, envolvendo uma combinação do Romidepsin inibidor HDAC com VaCC-4x, uma vacina terapêutica composta de vários epítopos da proteína de HIV Gag entregue com um adjuvante 12 GM-CSF.
Em um estudo piloto anterior, Søgaard e colegas administraram Romidepsin sozinho para seis indivíduos em TARV com carga viral suprimida; como previsto no relatório Pipeline do ano passado, a evidência da atividade de reversão de latência foi documentada na forma de aumentos detectáveis no RNA do HIV após a administração da droga. Não houve mudanças significativas no tamanho do reservatório de HIV. Estes resultados foram apresentados na Conferência Internacional de Aids 2014, e posteriormente publicados na revista PLoS Pathogens, em 13 de setembro de 2015.
No novo julgamento, uma série de seis imunizações com VaCC-4x e o adjuvante GM-CSF foram administrados, seguido por três infusões de Romidepsin, em 17 participantes. Os níveis de ADN total de HIV, uma possível medida substituta do reservatório, mostrou uma diminuição estatisticamente significativa de 39,7%. Um ensaio alternativo de medição de DNA de HIV que é integrado no genoma das células T CD4 + também documentou uma redução ligeira, mas esta não atingiu significância estatística. HIV competente para replicação foi detectado em seis participantes no início do estudo usando um ensaio de crescimento viral, e os níveis caíram significativamente após as intervenções em cerca de 38%.
Na fase final do estudo, 16 participantes foram submetidos a uma interrupção ART. Apesar da evidência de um pequeno declínio no tamanho do reservatório HIV, não houve atraso no aumento da carga viral em qualquer participante. Em sua apresentação na CROI, Søgaard concluiu que os dados oferecem algum suporte para a ideia de combinar ALR com vacinas terapêuticas, mas são necessárias melhorias para aumentar a magnitude do efeito.
Insights adicionais sobre o potencial da estratégia de chutar e matar devem emergir de outros julgamentos em curso das diferentes combinações de inibidores de HDAC e vacinas terapêuticas (ver tabela 1). Esses incluem:
O julgamento RIO multicêntrico no Reino Unido, investigando vorinostat juntamente com duas vacinas contra o HIV baseada em vetores virais derivados de adenovírus de chimpanzés e uma cepa vaccinia Ankara modificada (MVA).
Um estudo do instituto IrsiCaixa na Espanha estuda Romidepsin e uma vacina contra o HIV baseada em MVA.
Uma combinação de vorinostat com AGS-004, uma vacina baseada em células dendríticas que é personalizada para apresentar antígenos de HIV obtidos por amostragem de sequências virais a partir de cada receptor pretendido, a qual está sendo testada na Universidade da Carolina do Norte.
Outros tipos de combinações também estão sendo exploradas, com vários novos protocolos sendo lançados ou iminentes desde o ano passado. Entre eles está um julgamento do panobinostat inibidor de HDAC e a citocina interferon peguilado-a2A que está sendo realizado no Hospital Geral de Massachusetts por Dan Kuritzkes, Mathias Lichterfeld, e Rajesh Gandhi. A lógica deriva de um estudo publicado anteriormente de panobinostat que relatou que um pequeno subconjunto de participantes experimentou uma diminuição do reservatório de HIV que foi correlacionada com um atraso no retorno da carga viral após a interrupção da ART.Uma análise conduzida por Mathias Lichterfeld descobriu que esta resposta foi, em parte, ligada a genes estimulados com interferão, sugerindo que o interferão pode ser capaz de potenciar os efeitos do panobinostat sobre o reservatório de HIV.
Interferon peguilado também está sendo avaliado como um meio para melhorar as respostas a uma vacina contra o HIV baseada em células dendríticas em um próximo julgamento na Espanha. O grupo de pesquisa de Felipe García realizou dois ensaios anteriores com a vacina, a qual utiliza HIV inativadopelo calor isolado a partir de cada participante como fonte de antígenos. Os resultados demonstraram a indução de respostas de células T específicas para o HIV e uma significativa, embora transitória, redução da carga viral do HIV durante a interrupção da ART. Uma correlação inversa também foi relatada entre as respostas medidas e de ADN de HIV específico integrado nas células T, sugerindo um possível efeito sobre o reservatório.
David Smith e seus colegas da Universidade da Califórnia, San Diego estão explorando se vacinas contra a gripe e pneumococo podem perturbar o reservatório de HIV em indivíduos em TARV. O HIV latente reside na memória em repouso das células T CD4, e a vacinação pode ser um meio de estimular estas células e despertar o vírus, particularmente se as células T CD4 + infectadas de forma latente reconhecerem os antígenos contidos nas vacinas. Pelo menos um estudo publicado relatou a presença de infecção por HIV latente em celulas CD4 T específicas para a influenza.
Ao longo da última década, os cientistas descobriram uma família de receptores que estão envolvidos na atenuação ou no desligamento das respostas imunitárias; Exemplos incluem DP-1 e CTLA-4. Esses receptores "do checkpoint imune" tem um papel importante em imobilizar as respostas imunitárias que poderiam atacar os tecidos do corpo, causando doença autoimune. Por vezes, no entanto, os receptores de checkpoint imunes podem reduzir as respostas ao vírus ou tecidos cancerosos, impedindo as atividades do sistema imunitário que seria mais útil do que prejudicial. Isto conduziu ao desenvolvimento de inibidores de checkpoint imunes que visam reviver as respostas imunes benéficas, em particular contra cancros. Vários inibidores de checkpoint imunes são agora aprovado pela FDA, tendo mostrado eficácia significativa contra uma variedade de canceres, incluindo os anticorpos anti-DP-1 nivolumab (nome comercial Opdivo) e pembrolizumab (Keytruda) e o anti CTLA-4-ipilimumab anticorpo (Yervoy®).
Existe um interesse de longa data em estudar os inibidores de checkpoint imunitário no contexto de pesquisa de cura do HIV, decorrentes da evidência de que a expressão dos receptores de DP-1, CTLA-4, e TIGIT aumenta à medida que a doença progride e está associada com a exaustão das células T específicas para o HIV. Além disso, as células T CD4 + infectadas de forma latente, preferencialmente expressam vários receptores checkpoint imunes, incluindo DP-1, a LAG-3, e TIGIT, e anticorpos contra a DP-1 inverteram a latência do HIV em estudos de laboratório. O obstáculo principal para a avaliação da abordagem é o potencial para a indução de autoimunidade, que ocorreu numa minoria de participantes em ensaios de cancer e, em casos raros, pode ser fatal.
No início deste ano, Joe Eron, da Universidade da Carolina do Norte apresentou dados do primeiro julgamento de um anticorpo alvo via PD-1 em pessoas com HIV. O anticorpo em questão é fabricado por Bristol-Myers Squibb e não se ligam a DP-1, mas em vez de um ligando que interage com, PD-L1. A intenção inicial era estudar infusões únicas de vários, doses crescentes de pessoas em ART supressiva; No entanto, apenas a dose mais baixa (0,3 mg / kg) foi administrada, devido a uma inesperada preocupação sobre o potencial de toxicidade retinal que surgiram a partir de experiências com animais.
Um total de seis indivíduos receberam o anticorpo e duas mostrou clara evidência de aumento de respostas de células T CD8 HIV Gag-específicos (medido tanto pela produção de interferão gama e expressão do CD107a, um marcador de citotoxicidade), mas a mudança média global em comparação com um grupo de dois receptores de placebo controle não atingiu significância estatística. Um ensaio que pode medir níveis de ARN do HIV para baixo para uma única cópia não revelou alterações significativas associadas com o tratamento, mas um indivíduo experimentou um declínio de dez vezes nos níveis associado a células de RNA do HIV, e Eron observou que esta era a pessoa que experimentou o maior aumento de respostas de células T CD8 específicas para gag. Este indivíduo tinha também a expressão mais elevada da linha de base de DP-1, sugerindo que eles talvez tinha começado com a resposta das células T específicas para o HIV mais exausto e foram, por conseguinte, mais capazes de responder ao anticorpo.
Em termos de segurança, nenhuma evidência da toxicidade da retina foi observada. No entanto, uma pessoa desenvolveu insuficiência pituitária autoimune nove meses após a infusão, e, embora a relação com o anticorpo anti-PD-L1 seja incerta, o fato de que era um fenômeno autoimune levanta graves preocupações sobre se outros estudos de anticorpos dirigidos contra o PD -1 será possível em pessoas HIV-positivas saudáveis.
Uma abordagem alternativa para investigar a inibição checkpoint imune em HIV é a realização de ensaios limitados a indivíduos HIV-positivos com câncer que não respondem aos tratamentos tradicionais, e este é o rumo que foi tomado por Thomas Uldrick no Instituto Nacional do Câncer. O principal objetivo da fase de Uldrick eu estudo da pembrolizumab anticorpo anti-PD-1 é avaliar se os canceres podem ser tratados com sucesso, mas análises secundárias vão medir o efeito sobre o reservatório de HIV e respostas imunológicas específicas ao HIV.
Lakshmi Rajdev da malignidade Consortium AIDS no Instituto Nacional do Câncer está realizando um estudo multicêntrico de uma combinação de ipilimumab anticorpo anti-CTLA-4 com o nivolumab anticorpo anti-PD-1 em pessoas HIV-positivas com avançada, tumores sólidos associados ao HIV que são refratários ao tratamento padrão. O objetivo primário é a segurança, mas o estudo também vai olhar para a eficácia contra o câncer e vários parâmetros relacionados com o HIV, incluindo a carga viral e imunidade de células T específicas para o HIV.
Outra fonte potencial de informação são os relatos de casos de pessoas HIV-positivas com câncer que receberam inibidores de ponto de verificação do sistema imunológico, como parte de seus cuidados médicos. Um tal relatório foi publicado em um indivíduo com HIV e melanoma metastático que receberam o ipilimumab anticorpo anti-CTLA-4 e, curiosamente, não havia evidência de aumentos transitórios na associado a células de RNA do HIV após infusões, saugerindo a atividade de reversão latência. Paralelamente, os níveis de RNA do HIV medidos por um teste de cópia única diminuiu ao longo do tempo, de 60 a 5 cópias / ml. O relatório tem estimulado o interesse na realização de mais pesquisas, mas é incerto no momento se ipilimumab pode ser estudado fora do ambiente do câncer; os resultados de outros ensaios e experiências em modelos animais em curso devem ajudar a determinar se isso será possível.
Terapias Genéticas
Dois novos ensaios de terapia genética foram iniciadas no verão passado. No City of Medical Center Hope, em Los Angeles, a inscrição começou em um estudo que é a extração de células-tronco de participantes, geneticamente modificando-os com uma tecnologia nuclease dedo de zinco que é projetado para extirpar a expressão do co-receptor CCR5, então reinfundí-los com o objetivo de gerar novas células do sistema imunológico que são resistentes ao HIV. A pesquisa representa uma colaboração entre a Sangamo BioSciences (o desenvolvedor da tecnologia nuclease dedos de zinco), Cidade da Esperança, e da Escola Keck de Medicina da Universidade da Califórnia do Sul, apoiada pela California Institute for Regenerative Medicine (CIRM). Como discutido em uma apresentação plenária no CROI 2016 por Paula Cannon (disponível on-line via webcast), a abordagem da Sangamo tem mostrado alguma promessa quando aplicadas a células T CD4, com um subconjunto de receptores exibindo evidências de cargas virais reduzidas após a interrupção da TARV.
A empresa Calimmune também está buscando uma estratégia que envolve a modificação genética de células-tronco. Sua abordagem usa um vetor lentiviral projetado tanto para regular negativamente a expressão CCR5 e introduzir um gene que codifica um inibidor de fusão HIV. Os resultados são aguardados a partir de um ensaio de fase I em curso nos EUA, e o recrutamento começou no início deste ano por um outro pequeno estudo na Austrália, que está sendo conduzido por Anthony Kelleher no Instituto Kirby.
Um possível candidato a terapia genética que tem gerado interesse intenso envolve recentemente, a utilização da ferramenta de edição de gene CRISPR / Cas9 para tentar extirpar o genoma HIV de células infectadas de forma latente. CRISPR / Cas9 é derivada de bactérias, onde se desenvolveu como um mecanismo de defesa contra vírus invasores. Os pesquisadores relataram algum sucesso no uso de CRISPR / Cas9 para apagar genes do HIV de células de pequenos animals em estudos de laboratório, mas também concluiu que os vírus podem rapidamente tornarem-se resistentes aos seus efeitos. Embora alguns cientistas tenham feito previsões otimistas que os testes em humanos possam começar nos próximos anos, ainda não se sabe se ele será viável para entregar CRISPR / Cas9 no corpo humano.
Ruxolitinib
Ruxolitinib é um tratamento aprovado pela FDA para mielofibrose (um tipo de cancer da medula óssea) que tem como alvo uma via de sinalização celular com um nome complicado: a ativação do transdutor de sinal da cinase de Janus e ativador de transcrição va (JAK-STAT). Estudos têm mostrado que esta via é ativada em macrófagos e linfócitos infectados com HIV, a criação de um ambiente inflamatório que favorece a replicação viral e persistente. Em experiências laboratoriais, ruxolitinib retirou desse ambiente inibida pelo HIV, principais pesquisadores no Instituto Nacional de alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) para iniciar um ensaio clínico da droga em indivíduos em TARV. Os pontos finais incluem a segurança, a atividade anti-inflamatória, e impacto sobre o reservatório de HIV.
Anti-inflamatórios
A questão sobre se a inflamação suprimida pode reduzir o reservatório do HIV está sendo sondada em vários outros estudos. Na Universidade da Califórnia, San Francisco, Priscilla Hsue e seus colegas estão testando canakinumab, um anticorpo que bloqueia as citocinas inflamatórias interleucina-1 (IL-1β), principalmente para avaliar se ele pode beneficamente modular marcadores de risco de doença cardiovascular, mas as medidas do reservatório de HIV estão entre os endpoints secundários.
CC-11050 é um novo composto que inibe a fosfodiesterase-4; outras drogas nesta classe foram descobertas por pesquisadores como sendo úteis contra doenças inflamatórias, como a asma e a psoriasis. NIAID iniciou um estudo para avaliar CC-11050 em indivíduos HIV-positivos sobre a art, incluindo quaisquer efeitos sobre a persistência do HIV.
Jean-Pierre Routy e colegas da Universidade McGill, no Canadá estão investigando a metformina antidiabético, que foi recentemente demonstrado que também tem um mecanismo de ação anti-inflamatória. O objetivo primário do estudo, chamado de Estudo Lilás, é medir se o medicamento reduz a dimensão do reservatório de HIV.
Vedolizumab
O anticorpo monoclonal Vedolizumab é um tratamento aprovado pela FDA para a colite ulcerosa e doença de Crohn. Ele liga-se a uma molécula expressa nas células T CD4 +, integrinaα4β7 , que está envolvida no tráfego de células para o intestino. Como não há evidências de que o HIV pode interagir com a integrina α4β7 de uma forma que aumente a transmissão e replicação viral, pesquisadores do NIAID estão prestes a iniciar um julgamento que irá avaliar se a administração de Vedolizumab pode suprimir a carga viral durante uma interrupção de ART. A abordagem tem mostrado atividade no modelo / macaque SIV, de 42 anos, mas alguns experimentos de laboratório sugeriram que a capacidade de se ligar à integrinaα4β7 é incomum entre os isolados de HIV; O estudo NIAID deverá revelar se existe uma relação entre o HIV e as integrinas α4β7 que pode ser alvo terapeuticamente.
Proteína Agonistas Quinase C (PKC)
Muitos estudos laboratoriais identificaram agonistas de PKC como tendo o potencial para reverter a latência do HIV. Recentemente, os resultados do primeiro ensaio humano com o agonista de PKC briostatina-1 foram publicados, demonstrando que uma única dose baixa de fármaco, parece ser segura em indivíduos em TARV, mas o estudo não demonstrou atividade contra o reservatório de HIV latente. Os pesquisadores agora pretendem explorar os efeitos de doses múltiplas e combinações com outros ALR candidatos.
Sulggi Lee e seus colegas da Universidade da Califórnia, San Francisco está aguardando para lançar em breve um julgamento de um extrato de planta usada na medicina chinesa tradicional, Kansui, baseado em que ele contém agonistas de PKC com atividade de reversão de latência, conhecido como ingenols. O produto é entregue como um chá em pó extraído da planta Euphorbia kansui.
Anticorpos amplamente neutralizantes
Um número cada vez maior de anticorpos altamente potentes que são capazes de neutralizar um amplo leque de diferentes isolados de HIV (anticorpos amplamente neutralizantes, ou bNAbs) estão se tornando disponíveis para utilização na pesquisa da prevenção e cura. Neste último contexto, existe um interesse na investigação de se os bNAbs podem promover a eliminação de células infectadas com o HIV através de funções efectoras, tais como citotoxicidade celular mediada por anticorpos (ADCC) ou fagocitose celular (ADCP) dependente de anticorpos.
Na CROI 2016, duas apresentações apresentaram dados de ensaios da bNAb VRC01 em pessoas HIV-positivas submetidas a interrupções ART. Katherine Bar da Universidade da Pensilvânia, descreveu os resultados de um teste envolvendo três infusões de VRC01, dadas antes e depois de uma interrupção do ART para avaliar se o rebote da carga viral seria atrasado. O anticorpo foi seguro e bem tolerado, mas apresentou apenas um ligeiro atraso de curto prazo no retorno da carga viral detectável em comparação com controles históricos, que perdurou por oito semanas de acompanhamento pós-interrupção. Bar destacou a necessidade de compreender melhor a relação entre a neutralização do HIV medido em ensaios de laboratório e potência de anticorpos nas pessoas, e sugeriu que as combinações de diferentes bNAbs provavelmente serão necessárias para melhorar os resultados. Outro estudo semelhante realizado por Tae-Wook Chun na NIAID foi apresentado no CROI 2016 como um cartaz, relatando resultados encontrados, geralmente consistentes, de vários ensaios de bNAbs mais recentes que parecem ser mais potentes do que VRC01.
Deferiprona
Vários anos atrás, houve uma onda de cobertura da mídia a respeito de um estudo que sugere que ciclopirox, um medicamento antifúngico, ou deferiprona, um quelante de ferro que é usado para tratar talassemia, pode ser capaz de promover a morte apoptótica de celulas infectadas pelo HIV. Em naio de 2016, os resultados de um pequeno estudo piloto da deferiprona em pessoas virgens de tratamento de HIV-positivos na África do Sul foram publicados, alegando evidências de atividade antirretroviral leve em um pequeno número de indivíduos com níveis de deferiprona acima de um certo padrão. Uma variedade de efeitos colaterais também foram relatados, incluindo aumento das transaminases e enzimas hepáticas no soro, e mais de um terço dos participantes designados para a dose mais elevada não completaram o estudo. Os pesquisadores, no entanto, continuam a investigar a abordagem, e uma segunda, maior tentativa também está sendo realizada agora na África do Sul e está em acompanhamento.
CB
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