Gus Cairns
Publicado em: 12 de março de 2018
MK-8591 ou EFdA é um medicamento inovador e excepcionalmente duradouro e potente para o HIV, desenvolvido pela Merck. É um inibidor de translocação de transcriptase reversa de nucleósido (NRTTI). A sua potência e longevidade deve-se ao fato de atuar em duas etapas do ciclo de vida do HIV: além de bloquear o HIV de fazer uma cópia de DNA de seus genes que podem ser inseridos em uma célula humana, também bloqueia o DNA integrado do HIV dentro das células de ser transformado em vírus.
Também não se degrada facilmente pelas enzimas corporais que digerem as moléculas: isso significa que é a meia-vida nos seres humanos (o tempo necessário para que metade do medicamento abandone o corpo) é de 50-60 horas e ele permanece 120 horas (cinco dias) dentro das células . Isso significa que é adequado para a dosagem semanal.
Na Conferência dos Retrovírus e Infecções Oportunistas do ano passado (CROI) , estudos mostraram que uma dose única de MK-8591 de apenas 0,5 mg produziu taxas de carga viral do HIV de pelo menos dez vezes em voluntários humanos HIV positivos (Para comparação, a dose diária de rilpivirina, um dos mais potentes medicamentos atuais contra o HIV, é de 25 mg.) Em outro estudo, quando utilizado como profilaxia pré-exposição (PREP), uma dose semanal de 4,3 miligramas por quilo (mg / kg) protegeu totalmente um grupo de oito macacos rhesus de infecção.
Os estudos de macacos sugerem que uma pequena pílula semanal poderia ser facilmente eficaz como a PREP
No entanto, agora parece que a dose efetiva de MK-8591 poderia ser ainda menor do que isso, especialmente para a PrEP.
Martin Markowitz, do Centro de Pesquisa de AIDS Aaron Diamond de Nova York, disse ao CROI 2018que a proteção contra HIV observada quando a dose original foi usada no ano passado foi equivalente a uma redução de 41 vezes no HIV, ou seja, uma eficácia de 97,6% na redução de SHIV ( infecção por vírus do macaco). Nesse estudo, não foram observadas infecções depois que os macacos receberam 14 doses orais de MK-8591 e foram desafiados com 12 doses rectais de vírus. Após 24 semanas, não foram infectados macacos com MCP-8591 PrEP, enquanto todos os animais que receberam placebo foram infectados dentro de cinco semanas.
Os níveis de drogas observados nos macacos no estudo do ano passado foram suficientemente altos para os pesquisadores se perguntar se uma dose mais baixa também funcionaria. Os oito macacos rhesus que receberam MK-8591 nesse estudo receberam, portanto, seis doses semanais de um terço da quantidade original de fármaco (1,3 mg / kg) e desafiaram quatro vezes com SHIV. Nenhum foi infectado.
O teste foi novamente repetido com 0,43 mg / kg (uma nona a dose original) e novamente nenhum foi infectado.
A dose foi reduzida ainda mais, para 0,1 mg / kg ou uma quarenta a dose original. A esta dose, dois dos oito macacos ficaram infectados com SHIV, um após três desafios e um após quatro. Os outros seis permaneceram não infectados. Em comparação com o placebo, isso representa uma eficácia na redução de infecções por HIV de 86%.
Finalmente, o experimento foi repetido nos seis macacos não infectados remanescentes usando apenas 0.025mg / kg e quatro deles foram infectados, um resultado estatisticamente não diferente da eficácia zero.
Se essas doses são ampliadas para humanos, elas são extraordinariamente pequenas. Nos seres humanos, o MK-8591 acumula-se nos tecidos de forma mais eficiente do que os macacos, e a sua meia-vida é mais longa.
Markowitz, portanto, previu que os níveis MK-8591 protetores contra o HIV poderiam ser alcançados em seres humanos com doses semanais com menos de 250 microgramas semanais ou 10 microgramas por dia, sugerindo que o MK-8591 tem um potencial considerável para ser usado como PrEP de dose prolongada contra Infecção por HIV.
MK-8591 agora em testes de tratamento com doravirina à metade da dose original
Em outra apresentação, Randolph Matthews da Merck disse que os níveis de fármaco medidos em voluntários humanos com doses diárias de MK-8591 mostraram que a metade da dose utilizada no estudo inicial de segurança de dose única apresentada no ano passado seria mais do que suficiente para reprimir o HIV como parte de uma combinação de terapia anti-retroviral.
Em um estudo em que três grupos de 12 voluntários HIV negativos receberam três doses diferentes do fármaco, a menor concentração de drogas observada em um voluntário com a dose mais baixa, 0,25 mg, 24 horas após a tomada do medicamento, estava bem acima da a dose mais baixa provavelmente será terapêutica contra o HIV e os níveis observados nas células após três semanas de dosagem estável foram oito vezes esse nível. Além disso, quando o medicamento foi interrompido, o seu nível nas células permaneceu acima do nível terapêutico durante 30 dias após a última dose.
Os níveis do fármaco observado nas biópsias do tecido retal foram semelhantes ou superiores ao nível protetor do tenofovir observado em pacientes com PREP na dose de 0,25 mg (250 microgramas) e, embora não fossem realizadas biópsias vaginais em mulheres voluntárias que tomassem essa dose, eles estavam acima das concentrações protetoras nas mulheres, dão a segunda dose mais baixa de 0,5 mg.
Em suma, o MK-8591 tem um potencial considerável para se tornar o primeiro medicamento contra o HIV que poderia ser tomado como uma pílula oral semanalmente, seja como tratamento ou PrEP.
Randolph Matthews disse que a Merck está atualmente investigando o MK-8591 em combinação com outro medicamento novo, o inibidor de transcriptase reversa não-nucleósido (NNRTI) doravirina, em estudos de determinação de dose em pessoas com HIV.
http://www.aidsmap.com/Powerful-new-PrEP-and-treatment-drug-should-be-effective-as-a-small-weekly-pill/page/3245670/
CB
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