O HIV e seu primo de macaco SIV podem levar o receptor de integrina alfa-4 beta-7 em seu envelope externo, o que ajuda o vírus a entrar nas células intestinais durante a infecção precoce, de acordo com pesquisa apresentada na recente Conferência sobre Retroviruses e Infecções Oportunistas (CROI 2017) Em Seattle. Este achado pode ajudar a explicar como um anticorpo contra alfa-4 beta-7 produziu remissão viral sustentada em macacos.Anthony Fauci, do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) e seus colegas, anunciaram que haviam induzido a remissão sustentada de SIV em macacos tratados com terapia anti-retroviral (ART) mais terapia de anticorpos. Macacos tratados não só tinham carga viral indetectável por até dois anos após a interrupção da ART, mas também mostraram reabastecimento das principais células imunes no intestino.Os pesquisadores usaram uma versão "primatised" de um anticorpo monoclonal contra a integrina alfa-4 beta-7 que é semelhante ao vedolizumab droga (Entyvio), que é usado para o tratamento da doença inflamatória intestinal.Na época do relatório, os pesquisadores disseram que não sabiam como o anticorpo alfa-4 beta-7 mantinha o vírus sob controle.Na CROI Christina Guzzo do NIAID apresentou resultados de estudos laboratoriais que esclarecem o papel do alfa-4 beta-7 na infecção pelo HIV e oferece um mecanismo para como um anticorpo que bloqueia o receptor pode ajudar a controlar o HIV e SIV. Dr. Guzzo participou de uma conferência de imprensa na CROI, acompanhado pelo Dr. Fauci via vídeo.Logo após a infecção, o SIV eo HIV estabelecem reservatórios em células T CD4 de longa duração, onde o material genético viral pode permanecer indefinidamente em estado de inatividade. ARTE mantém a replicação viral sob controle, mas uma vez que as drogas são paradas o vírus reativa e retoma seu ataque às células imunes. As células T no intestino são especialmente vulneráveis durante a infecção precoce.Drs Guzzo e Fauci explicou que o receptor de integrina alfa-4 beta-7 em células T ajuda-los 'casa' ou migrar para o tecido intestinal. Estudos anteriores mostraram que as células que expressam alfa-4 beta-7 são altamente suscetíveis à infecção pelo HIV, e que o bloqueio de alfa-4 beta-7 leva à redução da transmissão de SIV e menor carga viral em macacos."Para fazer uma longa história curta, descobrimos quase por acaso que, sem o conhecimento de nós, a molécula alfa-4 beta-7 em células T CD4 é um receptor para o envelope HIV", disse Fauci.No estudo relatado em outubro passado, entre os onze macacos tratados com infusões de anticorpos alfa-4 beta-7, dois mantiveram a supressão viral após parar a ART - o mais longo por quase dois anos de seguimento - enquanto outros seis experimentaram uma recuperação viral temporária seguida por Reabsorção. Em contraste, todos os sete macacos que receberam infusões com placebo sofreram um rebote prolongado de SIV de alto nível."Foi uma descoberta surpreendente, mas não sabíamos qual era o mecanismo - sabíamos que o resultado era muito profundo", lembrou Fauci.Dr. Guzzo explicou que o revestimento intestinal contém células epiteliais que expressam moléculas de adesão como ICAM1 e MAdCAM1, que esperam para capturar células que expressam os receptores adequados. MAdCAM1, que é largamente confinado ao intestino, procura o receptor alfa-4 beta-7, e assim atrai as células T CD4 que transportam este receptor.As últimas pesquisas mostram que o mesmo mecanismo pode atrair o SIV ou o próprio HIV para o intestino. À medida que as partículas de vírus recém-criadas saem de uma célula hospedeira, elas capturam parte da membrana celular e seus receptores alfa-4 beta-7 são incorporados no envelope viral.A equipe do Dr. Guzzo descobriu que o alfa-4 beta-7 associado ao vírus é funcionalmente ativo, assim como está na superfície celular e se liga prontamente ao MAdCAM1. Eles então criaram partículas de vírus modificadas com ou sem alfa-4 beta-7 e descobriram que apenas o vírus que transportava alfa-4 beta-7 foi capturado por MAdCAM1 e células-alvo infectadas no laboratório.Analisando o HIV-1 de pacientes humanos, eles descobriram que o vírus circulante consistentemente incorpora alfa-4 beta-7 durante a infecção aguda e crônica. Observando macacos experimentalmente infectados com SIV, eles descobriram que a incorporação de alfa-4 beta-7 foi maior durante a infecção precoce.Finalmente, mostraram que o HIV portador de alfa-4 beta-7 migrou para tecido intestinal em camundongos (que têm MAdCAM1 compatível), enquanto que o HIV sem alfa-4 beta-7 não. O mesmo anticorpo alfa-4 beta-7 usado no estudo de remissão de macacos bloqueou potentemente este gut homing, mas um anticorpo de controle não o fez. E o vírus com e sem alfa-4 beta-7 não migrou diferencialmente para o tecido linfático e do baço - o efeito foi visto apenas no intestino.Com base nessas descobertas, os pesquisadores concluíram que "a incorporação de alfa-4 beta-7 nos viriões do HIV-1 pode promover o tropismo e a retenção de vírus nos tecidos do intestino, o que pode afetar a transmissão e a patogênese".Embora esta pesquisa responda a algumas perguntas, ainda há muito a ser aprendido. O Dr. Fauci observou que no estudo do macaco o vírus não se recuperou por tanto tempo que os anticorpos infundidos não estavam mais presentes, sugerindo que a terapia "de alguma forma induziu algum tipo de resposta imune que continuou a suprimir o vírus muito tempo depois que o anticorpo para alfa-4 beta-7 já não estava mais presente. "Uma hipótese é que, uma vez que o alfa-4 beta-7 é expresso tanto em partículas de vírus como em células susceptíveis, o anticorpo pode capturar ambos e apresentá-los ao sistema imunitário de uma maneira que induz uma resposta imunológica duradoura. A terapia com anticorpos pode "ensinar o sistema imunológico a reconhecer o HIV de uma forma que ele não reconhece se apenas vê o HIV sozinho", disse Fauci. "Nosso trabalho agora é descobrir exatamente qual é a natureza dessa resposta imune".Está em curso um pequeno ensaio clínico para testar a terapêutica com anticorpos em pessoas com infecção crônica por HIV em terapia supressiva (NCT02788175). Eles receberão infusões de vedolizumab mais de 30 semanas, em seguida, vão parar tanto os seus antirretrovirais e vedolizumab para ver se a recuperação viral ocorre. Dr. Fauci disse que até agora 12 pessoas receberam infusões, começando no final de agosto. Os resultados preliminares estão previstos para o final de 2017.
http://www.aidsmap.com/Research-helps-explain-how-vedolizumab-antibody-therapy-leads-to-sustained-viral-remission/page/3125914/
CB
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