Ao cultivar células de indivíduos infectados pelo HIV, os pesquisadores descobriram que os medicamentos Facitinib e o Ruxolitinib bloqueiam a produção viral a partir de células infectadas, impedem a transmissão a células de observação e decaem o reservatório viral. Os resultados foram publicados hoje em PLOS Pathogens .
"Um dos principais impedimentos para uma cura do HIV é o reservatório", disse o autor principal do estudo, Rafick-Pierre Sékaly, PhD, o Richard J. Fasenmyer, Professor de Imunopatogênese, co-diretor do Centro de Pesquisa sobre AIDS, Proteômica e Biologia de Sistemas Núcleos e professor de patologia da Case Western Reserve University School of Medicine. "Estes são um número muito pequeno de células imunes que têm o vírus integrado em seus genomas. Essas células são completamente indetectáveis pelo sistema imunológico porque o vírus está adormecido. Mas, assim que parar o tratamento, o vírus reativa. Nossos resultados mostram que você pode matar essas células do reservatório se você tratá-las com inibidores de Jak ".
O novo estudo incluiu 37 pessoas infectadas pelo HIV, mas que controlaram o vírus com medicamentos antirretrovirais. O tamanho do reservatório residual - o número de células com HIV integrado em seu DNA - foi associado à atividade das enzimas Jak nas células. A pesquisa sugere que o bloqueio de enzimas Jak poderia, de fato, impor uma seca no reservatório de HIV. Experimentos de laboratório confirmaram que os inibidores de Jak impedem a disseminação do HIV para células próximas e saudáveis.
Os inibidores de Jak bloqueiam citoquinas pro-inflamatórias chave que estão desreguladas em certas doenças, incluindo distúrbios autoimunes, como a artrite reumatóide. Ao bloquear essas citocinas inflamatórias, os inibidores de Jak restauram o estado inflamatório para um nível "normal" observado em indivíduos sem transtorno inflamatório.
A pesquisa fundacional da Sékaly sobre a persistência do reservatório do HIV tornou-a uma colaboradora natural para pesquisadores da Emory com experiência em inibidores de pequenas moléculas Jak. O autor co-correspondente do estudo é Raymond F. Schinazi, PhD, DSc, professor de pediatria de Frances Winship Walters e diretor do Laboratório de Farmacologia Bioquímica da Emory University. Schinazi também é diretor do Grupo de Trabalho Científico do HIV Cure no Emory University Center for AIDS Research. Um dos três primeiros autores do estudo, Christina Gavegnano, PhD é um professor assistente do grupo do Dr. Schinazi.Schinazi e Gavegnano relataram anteriormente que os inibidores de Jak demonstram potência antiviral em células imunes humanas e que o Ruxolitinib pode melhorar a encefalite associada ao HIV em um modelo de rato.
Os pesquisadores esperam que seu estudo colaborativo possa resultar em uma nova indicação aprovada para inibidores de Jak para tratar indivíduos infectados pelo HIV. Disse Schinazi: "Nossos resultados sugerem fortemente que o monitoramento e a supressão da inflamação com inibidores de Jak afetarão reservatórios de HIV não só sistematicamente, mas também no sistema nervoso central onde o vírus se esconde".
Uma característica chave de segurança dos inibidores de Jak no estudo é que eles não são globalmente imunossupressores, mas sim imunomoduladores. Disse a Sékaly: "Nossos resultados mostram como os inibidores de Jak não impedem as células do reservatório de responder a novas infecções".
O documento de PLOS Patogênicos mostrou que os inibidores de Jak não bloqueiam as respostas imunes funcionais ao HIV, ou a função de células imunes normais. Essas descobertas são refletidas por dados coletados em seres humanos, onde a imunossupressão global não é relatada com inibidores de Jak. Este mecanismo de ação é único devido à especificidade aparente das drogas para células infectadas pelo HIV, ao contrário dos agentes imunossupressores globais utilizados em transplantes, que desencadeiam toda a ativação e resultam em imunidade funcional reduzida.
Uma vez que Jak é hiperativo em células infectadas pelo HIV, os inibidores de Jak são capazes de direcionar especificamente citoquinas inflamatórias nas células que os fazem ativar e "recolhem" células próximas. O HIV requer ativação celular para replicar de forma eficiente. Bloquear citoquinas inflamatórias chave em células infectadas pelo HIV com um inibidor de Jak cria um ambiente onde o vírus simplesmente não pode replicar porque não pode ativar corretamente a célula. O mecanismo de ação exclusivo permite que os inibidores de Jak bloqueiem a replicação viral em células infectadas, reduzam o tempo de vida das células do reservatório (os marcadores chave, como o Bcl-2, são regulados para baixo) e bloqueiam a expansão do reservatório viral.
Explicou Gavegnano: "Os inibidores de Jak são únicos, uma vez que são agentes altamente seletivos que mantêm a cobertura na infecção ardente através de propriedades antiinflamatórias. Se a tampa estiver no fogo ardente o tempo suficiente, esperamos que o fogo se extingue".
Os resultados do estudo fortaleceram a justificativa de um estudo multi-site em fase contínua, AIDS Clinical Trial Group (ACTG) de fase 2a para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia do Ruxolitinib em indivíduos infectados pelo HIV. "Nós estamos avaliando rigorosamente o efeito de inibidores de Jak em eventos-chave que impedem a erradicação do HIV em cultura, modelos animais e humanos", disse Gavegnano. "Nós também estamos monitorando cuidadosamente a segurança. É importante avaliar esses agentes de todos os ângulos possíveis, para garantir que estamos oferecendo um tratamento seguro e eficaz. Nossos dados até o momento fornecem motivos para explorar com atenção a indicação de HIV para inibidores de Jak. Ansioso para entender como o bloqueio da inflamação residual em células infectadas pelo HIV pode afetar o objetivo final de uma cura ".
O estudo foi possível graças a múltiplos subsídios à Sékaly do Instituto Nacional de Saúde Mental e ao Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas. A equipe de Schinazi é financiada pelo Instituto de Saúde Mental do Instituto Nacional de Saúde e pelo Centro de Pesquisa de AIDS da Emory.
PLOS Pathogens , Gavegnano et al. "Novos mecanismos para inibir a semeadura de reservatórios de HIV usando inibidores de Jak". doi: 10.1371 / journal.ppat.1006740
Para mais informações sobre a Faculdade de Medicina da Universidade Case Western Reserve , visite: case.edu/medicine.
CB
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