O que é uma cura para a infecção pelo HIV? Parece uma pergunta simples, mas devido à maneira como o vírus pode persistir no corpo, há desafios significativos associados à tentativa de definir se uma cura pode ter sido alcançada. À medida que o esforço de pesquisa para desenvolver uma cura segura, eficaz e amplamente acessível para o HIV se expande, a questão de como medir o sucesso permanece central e é importante entender.
TIMOTHY RAY BROWN
Existe um indivíduo que é considerado o primeiro e até agora único a ser curado. O caso de Timothy Ray Brown tem sido amplamente divulgado, mas vale a pena revisar.
Brown tinha sido HIV positivo desde 1995 e em terapia anti-retroviral combinada (ART) durante quatro anos, quando, em 2006, desenvolveu leucemia mielóide aguda (AML) com risco de vida. O diagnóstico levou à necessidade de um transplante de células estaminais, um tratamento arriscado que essencialmente cria um novo sistema imune no receptor através da transferência de células da medula óssea de um doador. Os medicamentos de quimioterapia e a radiação são usados para eliminar o sistema imunológico existente e abrir caminho para as células doadoras. O procedimento é limitado ao uso em cânceres que ameaçam a vida, pois traz alto risco de morte, aproximadamente 20 a 30% (um em cada cinco para um em cada três indivíduos submetidos).
O médico de Brown, Gero Hütter, teve a ideia de procurar um doador com um caractere genético raro chamado mutação CCR5Δ32 (CCR5 delta 32). As pessoas que herdam essa mutação de ambos os pais são descritas como homozigéticas para CCR5Δ32 e a conseqüência é que suas células não podem produzir uma proteína particular chamada CCR5 (pessoas que herdam a mutação de um único pai têm níveis mais baixos de CCR5).
A relevância para o HIV é que as cepas mais comuns do vírus usam o CCR5 como um trinco para ganhar entrada nas células que almeja para a infecção - predominantemente células T CD4, que são um componente vital do sistema imunológico. Cientistas que estudavam homens homossexuais que haviam sido altamente expostos ao HIV, mas que não foram infectados, descobriram a mutação CCR5Δ32 em meados da década de 1990.
Gero Hütter avaliou muitos potenciais doadores de células-tronco para Timothy Ray Brown e teve a sorte de encontrar uma partida que era homozigoto para CCR5Δ32. O tratamento foi tortuoso, com Brown exigindo dois transplantes de células estaminais e experimentando doença de enxerto versus hospedeiro (GVHD), que ocorre quando o sistema imunológico recém-transplantado ataca as células do receptor, exigindo administração com supressores imunológicos.
Em última análise, no entanto, os transplantes de células-tronco tiveram sucesso e a AML foi curada. O novo sistema imunológico de Brown foi feito de células homozigéticas para CCR5Δ32, então eles não tinham CCR5. A ART foi interrompida durante os procedimentos e, apesar de Hütter ter esperado cautelosamente o resultado, foi uma surpresa bem-vinda ao descobrir que a carga viral do HIV não se recuperou apesar da ausência de tratamento contínuo.
O primeiro relatório sobre o caso de Brown foi feito em uma apresentação de cartazes na Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI) em 2008. Para aqueles que não estão familiarizados com as conferências científicas, grande parte da ação ocorre em sessões onde os pesquisadores apresentam oralmente resultados a um público sentado . Mas também há salas de cartazes, onde os estudos considerados preliminares ou potencialmente menos importantes são descritos em papel preso a placas de adubo. O cartaz de Hütter descreveu o caso de Brown e observou que - nesse ponto - ele estava fora do tratamento anti-retroviral com recuperação de HIV detectável no sangue, medula óssea ou tecido mucoso retal por mais de 285 dias - quase 10 meses.
Muitas pessoas não perceberam a apresentação, ou talvez fossem cético. Mas o ativista Martin Delaney, fundador do Project Inform, já estava defendendo um foco de pesquisa renovado na cura da infecção pelo HIV e chamou a atenção ao escrever sobre os resultados para o site da organização. A notícia explodiu na conscientização pública sobre um ano depois, com artigos no Wall Street Journal e um relato de caso formal publicado pela Hütter no New England Journal of Medicine .
Brown, que inicialmente permanecia anônimo (referido em relatórios simplesmente como "The Berlin Patient"), revelou sua identidade pouco depois e tornou-se um campeão para a busca de uma cura. Ele também foi incrivelmente desinteressado em concordar em participar de estudos com o objetivo de entender melhor seu caso. Houve uma breve controvérsia em 2012, quando as análises de sangue e vários tecidos corporais por vários laboratórios diferentes identificaram algumas amostras que pareciam conter vestígios de material genético do HIV, mas Brown recentemente celebrou uma década desde o transplante de células-tronco sem sinal de nenhum Recuperação da carga viral do HIV, e isso continua sendo a melhor prova de que uma cura foi alcançada.
Mesmo agora, porém, não é possível saber com certeza se todo o HIV capaz de replicar foi erradicado ou, se houver algumas tecnologias de vírus inativas residuais capazes de examinar o corpo inteiro, não existem.
'O BEBÊ DO MISSISSIPPI'
Embora seja uma notícia claramente excelente e encorajador para o campo de pesquisa sobre o HIV, o exemplo de Brown também destaca que, atualmente, a questão de saber se uma pessoa é curada só pode ser respondida seguindo-os por muitos anos. Isto também foi sublinhado por uma série de indivíduos que mostraram sinais de serem curados, apenas para experimentar a recuperação da carga viral após meses ou mesmo anos de pós-terapia.
O mais famoso desses casos de remissão é "o bebê do Mississippi". Nascido de uma mãe cuja infecção pelo HIV não foi diagnosticada até no trabalho de parto, o recém-nascido foi iniciado em ART em horas de parto. O tratamento foi mantido por cerca de 18 meses, altura em que a mãe e o bebê pararam temporariamente de frequentar as visitas de acompanhamento médico. Quando retornaram, os médicos descobriram que a ARV havia sido interrompida na criança, mas, surpreendentemente, a carga viral do HIV permaneceu indetectável. O caso atraiu ampla cobertura da mídia, e havia otimismo de que representava outra cura.
A teoria inicial era que a instituição rápida da ARV poderia ter impedido a formação do "reservatório" do HIV, que consiste principalmente em células T CD4 de longa duração que se tornaram infectadas pelo vírus, mas entraram em um estado de desativação ou de repouso que permite que o material genético do HIV persista de forma silenciosa ou "latente" (ver "Tendências Latentes" ).
As células T CD4 latentemente infectadas, como são chamadas, podem se tornar ativas se a ARV é interrompida, levando a uma renovada produção de vírus e recuperação da carga viral. Em essência, as células atuam como um esconderijo para o vírus, do qual pode surgir quando a costa não tem ART. Por essa razão, eles são vistos como o obstáculo mais importante para a realização de uma cura para o HIV.
O bebe do Mississippi permaneceu fora da ART por pouco mais de dois anos sem HIV mensurável, mas experimentou um retorno da carga viral detectável que exigia o reinício do tratamento, confundindo a esperança de que o vírus tivesse sido eliminado. Os pesquisadores acreditam que o início muito precoce da ART limitou muito o tamanho do reservatório de células T CD4 infectadas latentemente, mas alguns provavelmente estavam presentes em estado de repouso e, eventualmente, um ou mais se tornaram ativados, levando a uma produção de HIV renovada. As células T CD4 em repouso podem ser ativadas por uma série de razões, mais comumente devido a encontrar um agente infeccioso ou outra substância que eles reconheçam e respondam - parte de seu trabalho como células do sistema imunológico.
O resultado no bebê do Mississippi enfatizou que o HIV pode persistir em níveis indetectáveis pelas tecnologias atuais (ver "Medindo o reservatório de HIV" ) e que o monitoramento de longo prazo é essencial, mesmo que possa parecer inicialmente que um indivíduo tenha sido curado.
OS PACIENTES DE BOSTON
Vários casos de adultos já refletiram a experiência do bebê Mississippi. O eco mais próximo é um relatório recente de um indivíduo que foi diagnosticado com HIV extremamente cedo (em aproximadamente 10 dias), devido à aquisição da infecção durante um curto período de tempo entre o rastreio de um projeto de demonstração de profilaxia pré-exposição (PREP) e o dia em que foram iniciados na primeira dose da droga Prub Truvada.
A combinação de ART foi iniciada assim que o diagnóstico foi confirmado e mantido durante 34 meses antes da interrupção do tratamento analítico (ver " Tempo limite "). O HIV permaneceu indetectável por 224 dias após a TARV, mas a carga viral se recuperou.
Os pacientes de Boston são dois homens HIV positivos que, como Timothy Ray Brown, necessitaram de transplantes de células estaminais para tratar câncer. Eles não receberam células de dadores com a mutação CCR5Δ32, mas, no entanto, o HIV tornou-se indetectável após os procedimentos. A ART foi mantida em todo o lado, levando os pesquisadores a suspeitar que suas novas células do sistema imunológico derivadas do doador poderiam ter sido protegidas contra o vírus. Ambos os indivíduos, como Brown, também desenvolveram algum GVHD após o transplante, o que provavelmente contribui para a depuração de células infectadas pelo HIV. A ARTE acabou por ser interrompida e, em um caso, o HIV permaneceu indetectável durante 12 semanas, e nas outras 32 semanas, antes da ressalvação da carga viral e restabelecimento do tratamento.
No CROI de 2017, pesquisadores da Mayo Clinic em Rochester, Minnesota, descreveram outro homem HIV-positivo com semelhanças com os pacientes de Boston. Também um receptor de um transplante de células-tronco de um doador que não possui a mutação CCR5Δ32 como parte do tratamento para câncer, o indivíduo continuou em ART após o procedimento e apresentou níveis declinantes de reservatórios de HIV que, em última análise, tornaram-se indetectáveis. Um pouco mais de dois anos após o procedimento, uma interrupção do tratamento analítico foi realizada levando a um período de remissão de HIV detectável que durou 288 dias. Os testes de carga viral revelaram então que a replicação do HIV reiniciou, e o indivíduo retomou a TAR.
Estes cinco casos de remissão temporária estão ligados pelo fato de que todos pareciam resultar que o reservatório do HIV fosse muito pequeno no momento da interrupção da ARTE. O tamanho nos dois pacientes de Boston foi estimado como 290-2,900 células infectadas latentemente e 40-730 células infectadas latentemente, respectivamente (uma redução estimada de mais de 1000 vezes em comparação com a linha de base pré-transplante).
Isso é importante porque indica que um objetivo central da pesquisa de cura do HIV - diminuindo o tamanho do reservatório de HIV - pode, pelo menos, atrasar significativamente a recuperação do HIV quando a ARV é interrompida. Estudos de modelagem matemática sugerem que alcançar reduções de reservatórios ainda maiores - na ordem de mais de 10.000 vezes (maior que 99,99%) - pode levar a uma cura ao longo da vida na maioria dos indivíduos. Então, enquanto a tarefa pode ser assustadora, há um objetivo a ser alvo. Outra implicação do trabalho de modelagem é que a erradicação completa do HIV latente - o que alguns cientistas acreditam que provavelmente é impossível - pode não ser um pré-requisito para uma cura.
A experiência dos pacientes da Boston e da Clínica Mayo também fornece evidências de que o recebimento de um transplante de células-tronco de um homozigoto do doador para a mutação CCR5Δ32 provavelmente foi a chave para a cura de Timothy Ray Brown, que oferece encorajamento aos pesquisadores que seguem abordagens de terapia genética (ver " Terapia genética in HIV Cure Research ").
REMISSÃO VS. CONTROLE PÓS-TRATAMENTO
O outro link entre esses cinco casos é que o período de remissão parece ter sido causado pelas poucas células T CD4 infectadas latentemente que estavam presentes permanecendo dormentes (dormindo), em vez de o sistema imune controlar ativamente o HIV.
Não foram detectadas respostas imunológicas significativas contra o HIV em nenhum dos indivíduos, o que era esperado pelos pesquisadores devido à rapidez com que a ART foi iniciada nos casos do projeto de demonstração de bebê e PrEP de Mississippi (supressão do vírus antes que o sistema imune montasse uma resposta) , e devido ao fato de que os pacientes de Boston e Mayo Clinic desenvolveram novos sistemas imunológicos - que ainda não encontraram HIV - de seus doadores de transplante de células estaminais HIV-negativas.
A ausência de respostas imunes parece fazer esse tipo de remissão distinto de uma forma um tanto diferente, que também recebeu atenção na cobertura da mídia convencional da pesquisa de cura do HIV.
Tipicamente referidos como remissão virológica ou controle pós-tratamento, os exemplos mais conhecidos são a coorte VISCONTI, um grupo incomum de indivíduos HIV positivos identificados na França que iniciaram a TAR no início da infecção, continuaram por vários anos e depois interromperam e mantiveram cargas virais em níveis baixos ou indetectáveis, em alguns casos, durante mais de uma década.
Uma série de outros relatos de casos individuais têm amplas semelhanças, incluindo um adolescente francês infectado perinatalmente e uma criança sul-africana de nove anos que apresentaram controle da carga viral do HIV por 12 e 8,75 anos, respectivamente, após períodos limitados de TAR.
Os controladores pós-tratamento geralmente exibem respostas imunes contra o HIV, incluindo anticorpos e respostas de células T CD4 e CD8, embora haja uma variabilidade individual considerável. A crença prevalecente é que esses casos representam algum tipo de contenção ativa da replicação do HIV pelo sistema imunológico. A tentativa de induzir o controle imunológico do HIV é outro caminho a ser buscado por pesquisadores de cura (ver " Melhorando a Imunidade ").
CONTROLADORES ELITE
Uma preocupação sobre o controle pós-tratamento como modelo para uma cura do HIV relaciona-se aos paralelos com indivíduos raros HIV-positivos conhecidos como controladores de elite, que suprimem a replicação viral a níveis indetectáveis por muitos anos sem ART. Este fenômeno está associado a respostas imunes fortes e efetivas que visam o vírus, particularmente células T CD8 e células T CD4. Determinados traços genéticos que influenciam o desempenho das células T CD8 são conhecidos por aumentar a probabilidade de se tornar um controlador de elite.
Infelizmente, no entanto, estudos descobriram que o controle de elite não é necessariamente completamente protetor contra a progressão da doença. Os esforços do sistema imunológico para controlar o HIV podem ser associados com níveis aumentados de inflamação e um declínio lento no número de células T CD4, levando a AIDS a um ritmo muito mais lento do que o observado em indivíduos com cargas virais mais altas.
As perspectivas para a saúde a longo prazo podem, portanto, ser melhores nos casos em que a remissão está associada a células infectadas latentemente permanecendo adormecidas (ou, idealmente, sendo totalmente eliminadas), ao contrário do HIV sendo ativamente controlado por respostas imunes - são os primeiros dias, no entanto, e conclusões firmes ainda não podem ser desenhadas.
Notavelmente, há um subconjunto de controladores de elite que exibem um controle extraordinariamente forte do HIV, e eles podem oferecer aos pesquisadores de cura um modelo de contenção imunomediada sem o potencial de efeitos prejudiciais.
OLHANDO PARA FRENTE
As complexidades associadas a discernir o que uma cura do HIV parece com algum grau de certeza podem ser cabeçadas, mas não devem ser desanimadoras. Mesmo tendo curado apenas uma pessoa, e conseguido uma remissão temporária em vários mais, é uma conquista distante de uma trivialidade. A expansão cada vez mais global da pesquisa de cura promete trazer respostas para as questões difíceis que ainda enfrentam o campo e, com sorte, desencadeia uma cura fácil, efetiva e escalável cada vez mais próxima.
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PODEMOS FAZER DE NOVO?
Tentativas de repetir o resultado de Timothy Ray Brown em indivíduos HIV positivos adicionais que necessitam de transplantes de células estaminais
Compreensivelmente, os pesquisadores estão perseguindo a possibilidade de duplicar os resultados obtidos em Timothy Ray Brown em outras pessoas HIV-positivas que necessitam de transplantes de células estaminais para tratar câncer. Vários programas de pesquisa em curso (como a colaboração internacional IciStem suportada pelo amfAR) estão tentando encontrar dadores apropriados que sejam homozigotos para a mutação CCR5Δ32 para indivíduos HIV positivos nesta situação. Foram realizados vários transplantes, mas até agora, nenhum outro caso de curas de HIV foi relatado publicamente.
Uma publicação de Gero Hütter resumiu seis casos em que os indivíduos HIV positivos receberam células-tronco de doadores homozigotos para a mutação CCR5Δ32, mas todos morreram devido a câncer ou complicações dos procedimentos - ilustrando os riscos da abordagem e Sua aplicabilidade limitada como uma intervenção curativa.
-Richard Jefferys
CHEAT SHEET
Pontos-chave para conhecer a pesquisa sobre cura do HIV
Pontos-chave para conhecer a pesquisa sobre cura do HIV
Uma pessoa, Timothy Ray Brown, é considerada curada e existem vários outros casos em que a carga viral do HIV não se recuperou por um período prolongado após uma interrupção da ARV (referida como remissão)
Esses resultados permanecem raros e resultaram de circunstâncias excepcionais - transplantes de células estaminais para pessoas HIV-positivas com câncer ou iniciação extremamente precoce de ART - mas estão fornecendo pistas importantes para pesquisadores que trabalham para desenvolver uma cura
Há exemplos mais numerosos - mas ainda relativamente raros - de indivíduos que controlaram a carga viral do HIV para níveis baixos, naturalmente (controladores de elite) ou após uma interrupção da ARTE (tipicamente após o início do tratamento precocemente), mas é incerto quanto tempo esse imunológico - o controle mediado pode durar e se pode custar algum custo para a saúde a longo prazo
Enquanto muitas abordagens terapêuticas diferentes estão sendo estudadas, até agora nenhuma intervenção amplamente utilizável levou a curas ou remissão - os melhores resultados relatados envolvem pequenas reduções no reservatório de HIV (seus esconderijos no corpo) e alguns casos de controle de curto prazo de Carga viral do HIV para níveis baixos após interrupção de ART
CB
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