Drogas Contra o HIV: Aprovações Esperadas para 2018

29 de dezembro de 2017
Por Marie Rosenthal, MS

Há cerca de 1,2 milhão de americanos infectados pelo HIV, e cerca de 350 mil deles ainda não estão recebendo tratamento, de acordo com Aimee Tharaldson, PharmD, um consultor clínico sênior em terapêutica emergente na Express Scripts. 

Os regimes baseados em inibidores de transferência de cadeia de integrase (INSTI) são recomendados como terapia inicial para a maioria das pessoas com HIV. Os inibidores de transcriptase reversa não nucleosídica reversa (NNRTI) e os regimes baseados em inibidores de protease (PI), incluindo regimes baseados em darunavir (DRV), são recomendados em determinadas situações clínicas. 
No entanto, os pacientes devem ser 95% aderentes para que os regimes sejam efetivos, de acordo com o Dr. Tharaldson, e a adesão pode ser um problema. As empresas farmacêuticas estão a analisar os regimes de terapia anti-retroviral (ART) que são mais fáceis nos pacientes. 

"Os médicos continuam a procurar regimes de tratamento com uma dosagem simples e conveniente que pode suportar a supressão virológica com um perfil de segurança apropriado para a maioria dos pacientes com HIV", disse Joel Gallant, MD, MPH, diretor médico de serviços especializados no Southwest CARE Center em Santa Fe, NM, e o autor principal de um estudo de investigação de Gilead Sciences sobre uma combinação de dose fixa de droga bictegravir (BIC) e emtricitabina-tenofovir alafenamida (FTC / TAF) (Descovy, Gilead).

Três medicamentos especiais para o HIV - três medicamentos orais e uma formulação IV - devem receber a aprovação da FDA em 2018. Todos eles são produtos combinados voltados para melhorar a adesão.

"No que diz respeito às tendências das tubulações, observe os regimes de inibidores da integrase de uma vez por dia para impactar o mercado, inibidores de entrada viral biológica e novos medicamentos injetáveis ​​contra o HIV que precisarão de uma dosagem menos freqüente", afirmou o Dr. Tharaldson.

Ibalizumab
Ibalizumab, um inibidor de entrada viral - que, se aprovado, será o primeiro novo mecanismo de ação para uma TARV em quase 10 anos - tem uma data de aprovação alvo em julho. A Theratechnologies está buscando uma indicação para HIV-1 resistente a vários medicamentos, que afeta cerca de 20.000 a 25.000 americanos, de acordo com materiais de imprensa da empresa. Até 12.000 deles experimentam uma falha virológica ao longo de um período de 48 semanas de tratamento, requerendo modificação do tratamento.

O Ibalizumab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G4 humanizado em investigação que se liga principalmente ao segundo domínio extracelular do receptor de células T CD4 para evitar que o HIV infecte células imunes de CD4, preservando a função imunológica normal. Nos resultados do ensaio, o ibalizumab reduziu as cargas virais de pessoas com HIV resistente a múltiplos fármacos. 

A pesquisa apresentada no CROI 2017, em Seattle, mostrou que o anticorpo monoclonal de ação prolongada bloqueou a entrada viral nas células hospedeiras e reduziu a carga viral sete dias após a administração inicial inicial de IV em pacientes com HIV resistente a múltiplos medicamentos.

Quarenta pacientes com uma carga viral basal média de 4,6 log10 e uma contagem média básica de células T CD4 + de 150 células / mcL foram matriculados no estudo. A maioria dos pacientes eram homens e 45% eram minorias étnicas. A idade média dos pacientes foi de 51 anos e 28% receberam TAR com pelo menos 10 agentes anti-retrovirais e foram resistentes a múltiplos anti-retrovirais. 

Os pacientes matriculados no estudo de fase 3 foram altamente experientes com opções limitadas de ART devido à resistência a medicamentos, de acordo com Brinda Emu, MD, professora assistente de medicina, Doenças Infecciosas na Yale School of Medicine em New Haven, Connecticut. A resposta virológica às 48 semanas é encorajadora e enfatiza o potencial que o ibalizumab pode trazer aos pacientes com HIV que precisam de novas opções de tratamento ", disse o Dr. Emu. 
A aprovação está prevista para a primeira semana de janeiro de 2018. 

O medicamento BIC / FTC / TAF combinado com Bictegravir Combo Gilead está buscando aprovação em 12 de fevereiro. A combinação é um inibidor de protease reforçado (bPI) ligado a uma combinação de dose fixa de BIC, um novo INSTI investigatório e FTC / TAF, um backbone dual-NRTI. O novo aplicativo de drogas foi apoiado por dados de vários estudos que avaliaram a combinação de dose fixa em pacientes com tratamento não ingênuo e virológicamente suprimidos no tratamento. 

Os dados "reforçam o perfil de segurança e eficácia consistentemente vistos em outros testes que avaliam os regimes baseados na combinação FTC / TAF", disse Paul Sax, diretor clínico da Divisão de Doenças Infecciosas do Brigham and Women's Hospital de Boston, um investigador para BIC / FTC / TAF.

Os dados de um ensaio de fase 2 avaliando a eficácia, segurança e tolerabilidade de BIC / FTC / TAF versus dolutegravir (Tivicay, ViiV) e FTC / TAF em pacientes com HIV que eram de tratamento ingênuo descobriram que ambos os regimes de combinação apresentaram altas taxas de resposta virológica em semanas 24 e 48, de acordo com o Dr. Sax.

Na IDWeek 2017 em San Diego, a Gilead anunciou resultados detalhados de 48 semanas de um ensaio de fase 3 (Study 1878) avaliando a eficácia e a segurança de mudar os pacientes adultos infectados com HIV-1, virolicamente, do regime multitable. No estudo em curso, BIC / FTC / TAF foi encontrado não inferior aos regimes contendo bPIs e não demonstrou resistência emergente ao tratamento às 48 semanas (Sessão 228).

"Esses dados demonstram o potencial de BIC / FTC / TAF para combinar a eficácia de um regime de inibidor de protease reforçada, ao mesmo tempo que oferece uma grande barreira à resistência e menos interações com outras drogas", disse Eric Daar, MD, chefe da Divisão de Medicina do HIV no Instituto de Pesquisa Biomédica de Los Angeles no Centro Médico Harbour-UCLA e autor principal do Estudo 1878. "Os achados, juntamente com os dados de outros três estudos de fase 3 em pacientes com tratamento e experiência de tratamento, sugerem que a investigação O regime de BIC / FTC / TAF pode ser apropriado para uma ampla gama de pessoas vivendo com HIV ".

Um total de 577 adultos virológicamente suprimidos com regimes de tratamento de HIV de atazanavir aumentado (ATV) ou DRV mais abacavir / lamivudina (ABC / 3TC) ou FTC / tenofovir disoproxil fumarato (TDF) foram aleatoriamente designados para continuar seu regime de bPI ou para alternar para abrir -label coformulou BIC / FTC / TAF uma vez por dia. No ponto final primário da semana 48, mudar para BIC / FTC / TAF foi não inferior a continuar em um regime de bPI, com 1,7% dos pacientes em cada grupo com ARN do HIV ≥50 c / mL (P = 1,00); a proporção de pacientes com ARN de HIV-1 <50 c / mL foi de 92,1% no braço BIC / FTC / TAF e 88,9% no braço bPI, de acordo com um algoritmo de instantâneo FDA.

Nenhum paciente no braço BIC / FTC / TAF desenvolveu resistência emergente ao tratamento, e um participante em DRV / ritonavir + ABC / 3TC desenvolveu uma mutação NRTI emergente do tratamento associada ao abacavir. 

D / C / F / TAF  
Em julho, a Janssen Pharmaceutica está buscando a aprovação de seu regime diário único de comprimidos contendo o PI DRV, com o cobicistat potenciador farmacocinético e os NRTIs FTC e TAF (D / C / F / TAF). 

Os resultados do ensaio da fase 3 AMBER, apresentados na 16ª Conferência Europeia sobre o Aids em Milão, mostraram que o regime de um único comprimido proporcionava uma supressão viral eficaz e duradoura, oferecendo uma alta barreira genética à resistência para pacientes que são ingênuos. AMBER é um ensaio de não-infidelidade de fase 3, internacional, randomizado e duplo-cego, projetado para avaliar a eficácia e segurança de D / C / F / TAF em comparação com o tratamento de controle, que foram os medicamentos fornecidos separadamente, em tratamento com HIV-1 - pacientes adulta adultos superiores a 48 semanas. 

Em geral, a AMBER encontrou o ponto final primário e D / C / F / TAF demonstrou não inferioridade versus grupo controle em 48 semanas (ARN do HIV <50 c / mL, 91,4% contra 88,4%, respectivamente, diferença, 2,7) e também resultou em baixas taxas de falha virológica (carga viral ≥ 50 c / mL). Não houve mutações associadas a resistências observadas a DRC ou TAF / TDF por 48 semanas.

Além disso, D / C / F / TAF apresentaram parâmetros de segurança óssea e renal mais favoráveis ​​versus o tratamento de controle. 
"O estudo AMBER de 48 semanas resulta ainda mais com base no crescente conjunto de dados clínicos que demonstra a segurança e a eficácia do darunavir em um regime de dosagem única e única," disse Joseph Eron, MD, professor de medicina e diretor , Clinical Core, Centro da Universidade da Carolina do Norte para Pesquisa de AIDS em Chapel Hill, Carolina do Norte

A realização da supressão da carga viral é um objetivo fundamental do tratamento para pessoas vivendo com HIV, explicou o Dr. Eron.

Janssen tem um acordo de licenciamento com a Gilead para incluir seu cobicistat, FTC e TAF. 

Em novembro de 2017, Janssen recebeu aprovação para Juluca, o primeiro regime de HIV completo e de duas pílulas. Juluca é uma combinação anti-retroviral diária de dolutegravir e NNRTI rilpivirina (Edurant, Janssen). 

Doravirine Combo

A TARFA final que espera a aprovação da FDA em 2018 é a doravirina da Merck (DOR), uma NNRTI, combinada com as NRTIs lamivudina (3TC) e TDF. Em ensaios clínicos, a combinação de DOR / 3TC / TDF, uma vez por dia, com um único comprimido, de dose fixa, encontrou-se com o objetivo final primário de não-inferioridade com base na proporção de participantes atingindo níveis de ARN do HIV-1 com menos de 50 cópias / mL às 48 semanas de tratamento, em comparação com uma combinação de dose fixa de efavirenz (EFV), FTC e TDF, em adultos não tratados com HIV-1, de acordo com a Merck. Após 48 semanas, 84% dos 364 pacientes não tratados com doente que tomaram DOR / 3TC / TDF uma vez por dia reduziram sua carga viral, em comparação com 81% dos 364 pacientes que tomavam EFV / FTC / TDF uma vez por dia, com uma diferença de tratamento estimada de 3,5%. Os pesquisadores também viram maiores aumentos nas médias de células T CD4 + (198 vs. 188 células / mm3).

Além disso, estatisticamente significativamente menos pacientes que receberam DOR / 3TC / TDF relataram categorias pré-especificadas de eventos neuropsiquiátricos, como tonturas, distúrbios do sono e distúrbios e incapacidade de pensar com clareza e concentração, do que os pacientes que receberam o regime EFV / FTC / TDF. Houve também uma mudança significativamente menor em relação à linha de base no colesterol de lipoproteínas de baixa densidade em jejum e colesterol de lipoproteínas de não alta densidade em pacientes que tomaram DOR / 3TC / TDF, de acordo com uma apresentação na 9ª Conferência Internacional sobre Ciência do HIV em Paris.

"Os dados de DRIVE-AHEAD às 48 semanas mostram que um comprimido de combinação de dose fixa que contém doravirina obteve a supressão viral em adultos com tratamento não infectado com HIV-1, comparável a uma combinação de dose fixa que contém efavirenz", disse Kathleen Squires, MD, um professor e o diretor da Divisão de Doenças Infecciosas da Universidade Thomas Jefferson na Filadélfia, um investigador do estudo. "Os resultados são encorajadores, pois podem oferecer aos pacientes adequados uma nova opção de um único tablet".

Esta não é uma lista que esgota as aprovações de medicamentos esperadas de 2018, mas demonstra o forte pipeline, já que as empresas farmacêuticas e de biotecnologia continuam a prosseguir no mercado de especialidades.

http://www.idse.net/HIV-AIDS--STIs/Article/12-17/HIV-Drugs-in-the-Pipeline-Expected-Approvals-for-2018/46559

CB