San Francisco, CA - 10 de maio de 2018 - Uma célula-tronco é uma com infinitas possibilidades. Assim, por décadas, os cientistas têm intrigado sobre como a célula escolhe continuar sendo uma célula-tronco e continuar se dividindo, ou se especializar em um tipo específico de célula, como um coração ou célula cerebral.
O mesmo tipo de decisão é tomada pelo HIV. Quando o vírus infecta uma célula, ele pode ligar e começar a multiplicar ou desativar para que ele possa se esconder na célula até uma data posterior.
"A biologia pode proteger suas apostas de maneira semelhante a como você pode diversificar os investimentos financeiros", explicou Leor S. Weinberger, PhD, professor e diretor do Centro para Circuitos de Células dos Institutos Gladstone, William and Ute Bowes. "Diversificar os investimentos colocando alguns fundos em ações de alto risco e alto rendimento e em contas de poupança de baixo risco e baixo rendimento ajuda a proteger contra a volatilidade no mercado. Da mesma forma, o HIV cobre suas bases em um ambiente volátil, gerando ativos e infecções dormentes ".
Mas se o HIV está alternando aleatoriamente entre esses dois destinos, como se compromete a permanecer em um estado? O laboratório de Weinberger já respondeu a essa longa pergunta e descobriu, potencialmente, como os sistemas biológicos tomam essas decisões. Suas descobertas são publicadas hoje na proeminente revista científica Cell .
O HIV se beneficia da manutenção tanto de um estado ativo quanto de um estado latente.
O estado ativo permite que o vírus se espalhe e infecte mais células, enquanto o vírus no estado latente pode sobreviver oculto por longos períodos de tempo. Enquanto o vírus ativo pode ser morto por medicamentos antivirais, o vírus latente está à espera e pode reativar rapidamente quando as drogas são interrompidas. Como o vírus latente não pode ser tratado pelas terapias atuais, ele representa o principal obstáculo para a cura do HIV.
A equipe de Weinberger mostrou anteriormente que o HIV gera essas duas categorias de infecção, explorando as flutuações aleatórias na expressão gênica.
"Mesmo quando duas células são geneticamente idênticas, pode-se produzir uma grande quantidade de proteína, enquanto a outra pode produzir uma quantidade muito menor", disse Maike Hansen, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Weinberger e um dos primeiros autores do estudo. "Essas flutuações aleatórias, chamadas de ruído, podem determinar o destino e a função da célula. O HIV usa o ruído para criar vírus ativos e latentes."
Para expressar seus genes, o HIV usa um mecanismo conhecido como splicing alternativo, que essencialmente permite que o vírus corte partes de seu genoma e as organize em diferentes combinações. Observando células individuais ao longo do tempo, os pesquisadores descobriram que o HIV seqüestra uma forma exótica de emenda para sintonizar ruídos aleatórios. Este ajuste de ruído determina se o vírus permanecerá estável ou latente.
"Descobrimos que o HIV usa uma forma particularmente ineficiente de splicing para controlar o ruído", acrescentou Hansen. "Surpreendentemente, se funcionasse eficientemente, esse mecanismo produziria um vírus muito menos ativo. Mas, ao aparentemente desperdiçar energia por meio de um processo ineficiente, o HIV pode realmente controlar melhor sua decisão de permanecer ativo."
A equipe de Weinberger usou uma combinação de modelagem matemática, imagem e genética para mostrar que esse tipo de splicing alternativo ocorre após a transcrição, durante a qual a informação genética no DNA é copiada para uma molécula chamada RNA. Anteriormente, os cientistas pensavam que o splicing ocorria ao mesmo tempo que a transcrição. Este estudo representa a primeira função para splicing pós-transcricional.
Metas não exploradas para estratégias de cura do HIV
O estudo demonstra que o HIV conservou um processo altamente ineficiente de propósito e, ao corrigi-lo, os cientistas poderiam prejudicar significativamente o vírus. Essas descobertas podem revelar alvos inexplorados para o desenvolvimento de novas estratégias de cura para o HIV.
"O circuito de emenda pode nos dar uma oportunidade de atacar terapeuticamente o vírus de uma maneira diferente", disse Weinberger, que também é professor de química farmacêutica na UC San Francisco. "Por um tempo, houve propostas para 'travar' o HIV na latência e 'bloqueá-lo' da reativação, mas como fazer isso não ficou claro."
Os pesquisadores podem agora ser capazes de continuamente forçar o HIV de volta à latência, explorando o circuito de splicing do vírus e conseguindo a terapia de "bloqueio e bloqueio".
Ao revelar um novo mecanismo fundamental, este estudo também tem implicações mais amplas na biologia. A emenda ineficiente provavelmente ocorre em 10 a 20% dos genes. Assim, este circuito pode ser geralmente empregado para minimizar flutuações aleatórias na expressão gênica e poderia explicar como outras decisões biológicas são estabilizadas.
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-05/gi-doh051018.php
CB
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