Seminário STEPS: Pesquisa Européia Sobre a Cura do HIV

Gus Cairns

Publicado em 16 de novembro de 2017

Uma cura para o HIV quase inevitavelmente precisaria envolver uma vacina para melhorar a habilidade natural do organismo para controlar o HIV, um seminário sobre pesquisa europeia sobre cura do HIV, ouvido recentemente. O seminário STEPS, realizado pelo Grupo Europeu de Tratamento da AIDS (EATG) antes da 16ª Conferência Europeia sobre AIDS (EACS) em Milão no mês passado, também ouviu isso, nas palavras de Giulio Maria Corbelli, presidente do EATG e presidente do Conselho Consultivo da Comunidade Européia, "A pesquisa de cura nos lembra a importância do envolvimento do paciente desde as primeiras fases do desenvolvimento do tratamento e prevenção".

A cura: um objetivo indescritível

Giulia Marchetti da Universidade de Milão abriu o seminário com uma introdução geral às vacinas contra o HIV, e particularmente às terapêuticas.

Ela chamou a atenção para um paradoxo desconfortável na cura do HIV. Por um lado, existem casos como o " Mississippi Baby " e os " pacientes de Boston ", onde alguém é tratado em poucas horas de infecção, ou onde os pacientes com câncer tinham o que parecia ser seu sistema imunológico inteiro substituído. Nesses casos, apesar dos repetidos ensaios que não conseguiram encontrar o menor vestígio de ADN do HIV enterrado dentro das células, o vírus voltou de algum lugar.

E, no entanto, temos o caso de Timothy Ray Brown, agora uma década no que parece ser uma cura . Nós temos controladores de elite , que parecem ser capazes de controlar a carga viral do HIV espontaneamente, e temos "controladores pós-tratamento", como os da coorte VISCONTI e os relatados pela Alemanha e França , que sugerem que algumas pessoas que recebem o início O tratamento pode, posteriormente, ser capaz de passar por períodos prolongados de tratamento. Estes foram casos espontâneos, e ainda não sabemos por que isso acontece com algumas pessoas e não com outros.

Em termos de tentar induzir deliberadamente o controle viral da terapia, conseguimos prolongar o período em que um punhado de pacientes pode ficar sem terapia sem recuperação viral em um teste de vacina terapêutica , embora outros tenham sido decepcionantes e tivemos tentadores resultados iniciais de vacinas e drogas em ensaios em animais e no tubo de ensaio que indicam a supressão viral sem drogas durante longos períodos, e até mesmo a cura completa, pode ser possível.

Correlações de eficácia - como sabemos o que funcionará?

No entanto, é quase impossível prever com antecedência qual abordagem pode funcionar. O Dr. Felipe Garcia do Hospital da Universidade de Barcelona também é um dos pesquisadores colaboradores da Aliança Européia de Vacinas contra o HIV .

Ele disse ao seminário: "O problema com as vacinas contra o HIV é que o que protege não é capaz de controlar e o que controla não é capaz de proteger".

O que ele queria dizer é que, por um lado, os chamados anticorpos e vacinas amplamente neutralizantes que os geram - vacinas com células B - podem bloquear completamente a infecção das células pelo HIV, mas tendem a perder eficácia rapidamente, pois o HIV geralmente é capaz de mutar o suficiente para desenvolver resistência a eles, embora um, PRO 140 , produziu supressão de carga viral sustentada por mais de um ano. As experiências com combinações de anticorpos de neutralização ampla pré-fabricados, inclusive de design inovador , mostraram maior eficácia em estudos de humanos e macacos, mas ainda eram anticorpos injetados passivamente, usavam drogas semelhantes: o desafio era produzir uma vacina que pudesse induzir o corpo fazê-los.

As vacinas que estimulam a resposta imune celular das células às vacinas contra células HIV-T - poderiam potencialmente gerar uma resposta imune muito mais duradoura ao HIV, mas até agora essa resposta foi muito fraca e muito estreita, pelo menos em estudos humanos, para produz mais do que uma ligeira redução na carga viral, tipicamente uma redução de três vezes a dez vezes (0,5 a um log) no tamanho do "reservatório" de células infectadas pelo HIV. Um teste em macacos produziu reduções de carga viral muito mais sustentadas na medida da produção de uma cura aparente em cerca de metade deles, mas esta vacina pode ser complicada para se adaptar aos humanos .

Garcia citou um modelo matemático que sugeriu que uma resposta imune teria que produzir uma diminuição contínua de dez mil vezes em células infectadas (4 logs) para produzir remissão ao longo da vida.

Ele acrescentou que um problema mais fundamental no projeto do teste de vacina era que ainda não possuíamos correlatos reais de imunidade. Ensaios que previram a eficácia em outras vacinas no passado - como a quantidade de interferão-gama produzida por células - não o fazem para vacinas contra o HIV. "Depois que uma resposta imune é validada por um julgamento", disse Garcia, " entãoposso dizer que é um substituto".

Correlatos de eficácia ou imunidade emergiram de ensaios clínicos em grande escala, disse ele. Mas o problema nas vacinas foi que os ensaios eram muito caros - o estudo RV144, o único estudo de fase III para encontrar a eficácia até agora, envolveu 16 mil participantes e custou 100 milhões de euros. Foram necessários múltiplos ensaios para encontrar uma vacina eficaz contra o HIV, e estima-se que mais de 35.000 voluntários serão necessários por ano para testes de vacinas contra o HIV na fase I-III em todo o mundo para atingir esse objetivo.

Uma maneira melhor é necessária para selecionar novas vacinas candidatas para o desenvolvimento, disse ele, e as vacinas terapêuticas ofereceram uma maneira de julgamentos não necessitaram de muitas pessoas. Mesmo assim, em um julgamento anterior em que ele estava envolvido, RISVAC02 , 3056 voluntários foram selecionados para encontrar 41 candidatos elegíveis, dos quais 30 já foram matriculados.

Finalmente, devido à falta de substitutos, atualmente os ensaios de vacinas devem ensaiar e analisar uma vasta gama de proteínas diferentes, caso um deles se torne o substituto crucial da eficácia. Em um estudo de vacinas de células dendríticas, Garcia foi o principal pesquisador, avaliou-se a atividade de mais de 50 mil moléculas.

Combinando abordagens

Tudo isso somou uma tarefa formidável para pesquisadores de vacinas. No entanto, ao combinar abordagens, as chances de gerar um "sucesso" quando se tratou de uma resposta imune verdadeiramente efetiva foram aumentadas.

Estratégias recentemente incluíram o seguinte:

• Agentes de reversão de latência, tais como antagonistas de PD-1, que prolongaram a resposta imune natural ao HIV e impediram o bloqueio do corpo no HIV no reservatório celular.
• As vacinas anti-HIV que se concentraram na geração de respostas imunes às partes específicas do vírus, poderiam poder mudar menos e descartar respostas menos relevantes.
• Combinando vacinas com citoquinas: são moléculas específicas de sinalização celular, como IL-15 e CXCR5, que são capazes de transportar vacinas e medicamentos em "locais santuários", como os folículos linfonodais onde o HIV é normalmente capaz de se replicar em células que estão protegidas da vigilância do sistema imunológico.
• Vacinas de células dendríticas.

Garcia tomou um interesse particular no último. Ele explicou: "As células dendríticas são a primeira linha de defesa na infecção. Eles capturam moléculas estranhas e as apresentam para células do sistema imunológico como antígenos. Você precisa segmentar células dendríticas, porque se essas células não dizem ao corpo "você está infectado", o corpo não sabe disso.

"O problema com o HIV é que desenvolveu um loop em sua membrana que permite que vírus vivos inteiros se liguem à célula dendrítica, que os transporta para os gânglios linfáticos como um" Cavalo de Tróia ". Mas isso significa que, se desenvolvermos uma vacina que se associe a células dendríticas, poderia gerar uma forte resposta imune celular nos gânglios linfáticos, que é onde precisa ser ".

A European HIV Vaccine Alliance é um consórcio de 39 parceiros de onze países da Europa mais quatro na África subsaariana e nos EUA. Está buscando várias estratégias de vacinas preventivasdiferentes , incluindo vetores virais melhorados , versões modificadas de proteínas de envelope de HIV e vacinas de células dendríticas.

Garcia é também um investigador principal no consórcio HIVACAR de 14 locais. Isto envolve três diferentes terapêuticaestratégias de vacinas que serão usadas em pessoas HIV positivas separadamente e em combinação. Em primeiro lugar, serão desenvolvidos antígenos de vacinas que são direcionados não apenas para as partes conservadas do vírus (iHIVARNA), mas também projetados com o perfil de genes do próprio vírus HIV específico (HIVACAR - vacinas verdadeiramente individualizadas). Em segundo lugar, as vacinas serão seguidas de injeções de anticorpos amplamente neutralizantes. Em terceiro lugar, moléculas de ARN messenger (já utilizadas como drogas experimentais para o câncer) serão injetadas após os antígenos e anticorpos do HIV. Estes serão utilizados para sensibilizar células dendríticas para os antígenos do HIV e estimular ainda mais uma resposta imune que - esperará - matar as células infectadas pelo HIV em locais santuários que outras estratégias não conseguiram fazer.

E estes componentes da vacina serão todos intranodicamente - isto é, injetados em gânglios linfáticos individuais - com a esperança de que a vacinação direta no local de integração e replicação do HIV irá iniciar uma resposta imune mais forte ao HIV que, espera-se , reduzirá a replicação do HIV até o ponto em que os indivíduos podem ser retirados da terapia anti-retroviral.

Os protocolos HIVACAR estão em ensaios de fase I / II - isto é, avaliados quanto à segurança e imunogenicidade - e as estratégias mais promissoras serão levadas adiante para ensaios de dosagem - com resultados esperados em 2021.

Outras abordagens

O simpósio Cure também contou com o julgamento RIVER , parte do consórcio britânico CHERUB . Este estudo combina combinações de inoculações iniciais com vacinas baseadas em vetores com doses subsequentes dos medicamentos denominados inibidores de HDAC para verificar se as duas estratégias funcionam melhor juntas. Os inibidores de HDAC, que despertaram as células do reservatório de HIV quiescentes, estavam entre os primeiros fármacos experimentados como agentes de cura do HIV, mas enquanto eles reverteram a latência viral , eles não produziramuma diminuição útil no tamanho do reservatório viral. Espera-se que, ao estimular o sistema imunológico a reconhecer o vírus que é produzido pelas células do reservatório 'woken', essa diminuição será alcançada. RIVER envolve 50 voluntários em seis sites na Inglaterra e deve anunciar resultados no próximo ano.

O simpósio também ouviu uma atualização sobre a coorte ICISTEM de pacientes com câncer que receberam transplantes de medula óssea (a abordagem de cura semelhante à de Timothy Ray Brown e os pacientes de Boston), mas isso tem sido amplamente relatado em nosso resumo do HIV Simpósio de cura na conferência IAS em julho deste ano.

Envolvendo a comunidade

Finalmente, como Felipe Garcia contou no simpósio, nenhuma pesquisa de cura para o HIV está completa, a menos que envolva a colaboração da comunidade e a pesquisa sobre o impacto psicossocial dos estudos de cura.

"Qualquer abordagem terapêutica inovadora na infecção pelo HIV tem consequências éticas, econômicas e psicossociais", afirmou.

"No HIVACAR, será realizado um estudo detalhado sobre esses aspectos, envolvendo participantes no ensaio clínico e maior comunidade de pessoas vivendo com HIV. Os resultados serão divulgados às pessoas que vivem com o HIV, aos decisores políticos e ao público em geral na Europa para informar melhor suas futuras decisões ".

Fred Verdult é uma pessoa vivendo com HIV na Holanda que usou sua experiência em publicidade e marketing para realizar uma série de pesquisas de opinião da comunidade e eventos publicitários para pesquisa de cura do HIV e seu potencial.

Ele apresentou os resultados de uma pesquisa que mostrou que 72% de um grupo de 457 pessoas com HIV sentem que seria "muito importante" para eles pessoalmente, se houvesse uma cura para o HIV e apenas 6% achavam que não seria importante. Quando perguntado qual era a maior desvantagem de viver com o HIV, de longe o mais amplamente citado (91%) era o risco de possíveis efeitos adversos para a saúde no futuro - efeitos colaterais devido a terapia anti-retroviral de longo prazo ou problemas de saúde devido a infecção crônica. Menos pessoas citaram efeitos adversos reais no momento, mas ainda eram uma consideração para a maioria (66%), como era o risco ou a ansiedade de infectar alguém (também 66%).

Verdult disse que a questão de quando interromper o tratamento continuou sendo um importante problema ético na pesquisa de cura do HIV - um dilema já sendo considerado por ICISTEM. Mas também houve desigualdades envolvidas. Éticamente, se fosse necessário escolher quais pessoas deveriam se beneficiar primeiro com uma cura para o HIV, ele deveria ser logicamente pessoas cronicamente infectadas que sofreram a maioria por anos com imunossupressão e terapia sub-ótima de HIV ("Primeiro em primeiro lugar"). No entanto, estas foram provavelmente as pessoas mais difíceis de curar, portanto, com a exceção dos pacientes com câncer, a pesquisa de cura concentrou-se principalmente nas pessoas infectadas mais recentes com sistemas imunes intactos ("Último em primeiro lugar"). Isso foi justo, ele perguntou.

Finalmente, há a questão de que o tratamento como prevenção e profilaxia pré-exposição (PrEP) pode ser o ponto de sucesso na produção de grandes reduções na incidência de HIV em todo o mundo. Se o fizesse, o interesse científico e dos financiadores em pesquisas de cura poderia diminuir. Ele pediu um passo a passo no ritmo da pesquisa de cura agora, para não perder uma "janela de oportunidade".

https://www.aidsmap.com/European-Cure-Review-concentrates-on-HIV-therapeutic-vaccines/page/3191057/

CB