Gus Cairns
Publicado em: 31 de janeiro de 2019
Dois estudos publicados no mês passado descreveram novas abordagens promissoras que poderiam impedir as células infectantes do HIV. Eles podem eliminar ou suprimir permanentemente a atividade das células chamadas de 'reservatório', que são a fonte de novos vírus em pessoas retiradas da terapia anti-retroviral (TAR), e são a razão pela qual a infecção pelo HIV é vitalícia. A primeira classe de drogas elimina as células do "combustível" que elas precisam para produzir o HIV, enquanto a segunda elimina permanentemente a centelha que acende esse combustível, por assim dizer.
Uma equipe do Institut Pasteur, em Paris, descobriu que a vulnerabilidade das células T à infecção era criticamente dependente da rapidez com que elas estão metabolizando - o quão alta é a demanda de energia e a velocidade com que estão transformando combustíveis como glicose em energia. Descobriu-se que as células com alto consumo de energia são muito mais vulneráveis à infecção e que, embora a velocidade do metabolismo se correlacionasse com o tipo de célula T, era um tipo independente de vulnerabilidade ao HIV que poderia ser alvo de uma infecção. nova classe de drogas.
Ao desacelerar o metabolismo das células, alimentando-as com uma forma inativa de glicose “fictícia” chamada 2-DG, elas foram capazes de matar seletivamente células infectadas pelo HIV no laboratório, mesmo aquelas que não estão produzindo ativamente o HIV. Uma vantagem do 2-DG é que ele pode ser produzido a baixo custo e já está sob investigação em câncer, como forma de "inativar" células tumorais de energia.
No outro estudo, uma equipe da Universidade de Pittsburgh examinou uma série de compostos que interferem no processo genético que faz com que as células se tornem ativas - o que significa, no caso das células reservatórias do HIV, que elas começam a produzir vírus novamente. Se a ativação celular, mesmo fora da TARV, pudesse ser prevenida, então isso proporcionaria remissão a longo prazo da infecção pelo HIV - uma chamada cura funcional.
Essa estratégia de cura potencial tem sido chamada de "bloqueio e bloqueio" pelos pesquisadores, pois depende da supressão das células do reservatório do HIV, em oposição a "chutar e matar", que é baseado em ativá-las. O primeiro composto capaz de fazer isso, chamado dCA, foi encontrado em experimentos com camundongos em 2015 . A equipe de Pittsburgh selecionou uma série de outros compostos para atividades similares e encontrou um, PF-3758309, que estava ativo em doses muito baixas. A próxima parte da pesquisa examinará se os efeitos supressores das células do reservatório persistem. O PF-3758309 também está sendo investigado como uma terapia contra o câncer.
O HIV infecta as células que queimam as mais brilhantes
Sabe-se há muitos anos que as células T são mais ativadas , o que significa que elas exibem marcadores em sua superfície, como CD38, que mostram como são reativas às infecções, e mais diferenciadas , o que significa que exibem marcadores como CD45RA, indicando que desenvolveram habilidades especializadas em matar células, são muito mais propensas a serem infectadas pelo HIV do que as células quiescentes e indiferenciadas.
A Dra. Asier Sáez-Cirión, do Instituto Pasteur, descobriu que a vulnerabilidade das células à infecção pelo HIV também depende das exigências metabólicas (energia) das células; em particular, quão rápido eles queimam glicose. Sua equipe fez uma série de experimentos que mostraram que, em geral, as células mais ativadas e diferenciadas também queimam a glicose mais rápido, o que é esperado, já que estão fazendo mais trabalho.
Eles pegaram as células T e conseguiram infectar 12% delas no laboratório. As células mais diferenciadas, células T-efetoras de memória, foram as mais propensas à infecção, com 20% infectadas.
Mas, mais importante, 0,9% das células menos ativas e diferenciadas, as células T-ingênuas, também estavam infectadas. A única coisa que distinguia essas células de baixa ativação, mas infectadas, era que elas tinham demandas de energia excepcionalmente altas para as células de seu tipo.
Um aspecto interessante do papel do metabolismo da glicose na infecção pelo HIV é que ele parece sustentar a replicação em andamento, ao invés da primeira infecção. Para que a infecção pelo HIV aconteça, as células precisam expressar em suas superfícies as moléculas receptoras CD4 e CCR5, que estão presentes em maior densidade em células mais diferenciadas. Mas, para que a infecção contínua e produtiva seja mantida, a célula também precisa manter a glicose em alta velocidade, e a produção viral atingiu o pico dessas células cerca de três a cinco dias após a infecção inicial, e não imediatamente. Portanto, as drogas que interferem no metabolismo da glicose podem atuar em um estágio diferente da linha do tempo viral do que os inibidores de entrada.
Os cientistas, portanto, cultivaram células infectadas com várias drogas que inibiam o metabolismo da glicose. Tais drogas podem representar uma ameaça significativa de toxicidade, pois interferem em um dos processos biológicos mais básicos e universais.
No entanto, eles descobriram que uma versão alterada de glicose, 2-deoxiglicose ou 2-DG, "diminuiu a infecção por HIV de células T CD4 com toxicidade celular mínima". Esta molécula se parece com glicose para receptores celulares, mas não pode ser "rachada" para liberar energia da maneira que a glicose regular pode. Seu efeito específico foi reduzir a capacidade da maquinaria celular de produzir componentes virais. Curiosamente, o 2-DG trabalhou retrospectivamente - interrompeu a replicação viral nas células mesmo se elas tivessem sido infectadas oito horas antes, e o fez tão eficientemente que efetivamente reverteu potenciais novas infecções.
Se o HIV conseguir infectar células com baixa atividade e diferenciação, é mais provável que elas se transformem em células "reservatórias" quiescentes que são fontes potenciais de futuras ondas de vírus, em vez de células que atualmente produzem muitas partículas virais. É importante ressaltar que o 2-DG reduziu o número de células do reservatório e as produtivas ativamente.
O 2-DG foi consideravelmente menos tóxico do que outros supressores metabólicos experimentados pelos pesquisadores. Isso parece ter ocorrido porque, embora tenha causado uma "fome de glicose" que matou as células T, era mais provável que elas matassem as células infectadas pelo HIV do que as células não infectadas, provavelmente porque suas necessidades energéticas são maiores.
A equipe do Dr. Sáez-Cirión não experimentou apenas células infectadas no laboratório; eles também pegaram células T de seis pessoas com HIV em TAR, adicionaram um produto químico de ativação celular, e então adicionaram 2-DG. O análogo da glicose impediu as células T de reativar e produzir novos vírus.
Esses experimentos são investigações pré-clínicas em estágio inicial, e muitas etapas serão necessárias para descobrir se a utilização de inibidores metabólicos é segura. Mas eles descobriram uma nova vulnerabilidade do HIV a uma classe de moléculas que já foi investigada na terapia do câncer e são simples, fáceis de fazer. O fato de eles trabalharem em máquinas celulares em vez de virais sugere que a resistência viral pode não ser um problema, e eles podem ter o potencial de serem usados como agentes que poderiam preferencialmente matar as células reservadas infectadas pelo HIV.
Suprimindo a faísca que reacende as células
A idéia de suprimir permanentemente a atividade das células reservatórias como forma de curar funcionalmente o HIV tem sido chamada de "bloquear e bloquear", para distingui-la da estratégia oposta de "chutar e matar", que teorizava que se as células reservatórias pudessem ser induzidas a sair de esconder e começar a produzir vírus, o sistema imunológico ou drogas que matam as células poderiam preferencialmente matá-los e reduzir o tamanho do reservatório. "Chute e mate" produziu resultados bastante decepcionantes até agora; enquanto algumas drogas certamente inverteram a latência (isto é, "acordaram" as células do reservatório), o reservatório não encolheu na maioria das experiências.
A manutenção permanente da latência ("bloqueio e bloqueio") foi inicialmente vista como uma estratégia de cura menos viável, já que se pensava que os supressores de latência teriam que ser tomados ao longo da vida; eles seriam apenas outra classe de arte.
Houve um interesse considerável, portanto, em um relatório em 2015 que uma droga chamada didehydro-cortistatina A (dCA) não só impedia a reativação das células do reservatório, mas parecia exercer uma influência contínua, mantendo a latência celular, apesar da presença de substâncias estimulantes, por meses após foi retirado. Foi teorizado que o dCA causou uma mudança permanente na forma da cromatina, o DNA empacotado que ocupa o núcleo de cada célula e contém os genes, bloqueando assim as células do reservatório em estase.
Moléculas que param genes sendo expressos são conhecidas como inibidores de quinase. O Dr. Benni Vargas, da Universidade de Pittsburgh, investigou outros 418 inibidores de quinase, para descobrir se eles também poderiam forçar as células a manter a latência, mesmo na presença de drogas reativas. Esses produtos químicos incluíam prostratina e panobinostat, ambos usados em experimentos de 'chute e mata'.
Eles encontraram quatro substâncias que bloquearam a atividade de quatro diferentes tipos de drogas reativas. A mais potente delas era uma molécula chamada PF-3758309, um inibidor de uma proteína chamada PAK-1 que desempenha uma variedade de papéis na formação dos componentes internos e na operação das células. Ele bloqueou completamente a atividade de reversão de latência de drogas como o panobinostat em uma concentração 3300 vezes menor do que uma dose tóxica.
A equipe do Dr. Vargas agora está investigando PF-3758309 e moléculas semelhantes para ver se algum desses compostos levará o HIV-1 a uma latência profunda, semelhante ao que é observado com d-CA, provando uma abordagem única para identificar uma cura funcional para o HIV. ”
http://www.aidsmap.com/page/3427071/
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