Estratégias para uma cura

Katherine Bar

Professor Assistente de Medicina da Universidade da Pensilvânia

Jonathan Li, MD

Professor Assistente de Medicina, Divisão de Doenças Infecciosas, Brigham and Women's Hospital

Davey Smith, MD, MAS

Professor e Chefe da Divisão de Doenças Infecciosas e Saúde Pública Global da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego

Três pesquisadores conversam com o editor da PA, Jeff Berry, sobre a pesquisa em andamento sobre a cura do HIV dentro do ACTG, as interrupções do tratamento e quando podemos ver uma cura

Positively Aware sentou-se com três pesquisadores que fazem parte de estudos dentro do AIDS Clinical Trials Group, que estabelece as bases para estratégias para uma cura do HIV: Katherine Bar, MD , Professor Assistente de Medicina, Penn Center for AIDS Research da Universidade da Pensilvânia; Jonathan Li, MD , Professor Assistente de Medicina, Divisão de Doenças Infecciosas, Hospital Brigham and Women´s; e Davey Smith, MD, MAS , Professor e Chefe da Divisão de Doenças Infecciosas e Saúde Pública Global da UC San Diego School of Medicine.

Que desafios você enfrenta como pesquisadores de cura que os pesquisadores que estudam PrEP ou vacinas não enfrentam?

Davey Smith: As pessoas dizem: "Por que você está pesquisando isso, isso já não foi feito?"

Jonathan Li: As pessoas não percebem que há milhões de pessoas por aí que não têm acesso à terapia anti-retroviral acessível e acessível e que a epidemia está se descontrolando em muitas partes do mundo. Encontrar uma cura, ou remissão do HIV, ou o que você quiser chamá-lo, vai diminuir a transmissão, diminuir o custo, para as pessoas que estão tomando ARTs por décadas. Se começarmos a TAR hoje, eles podem estar em TAR durante oito décadas de vida, e é difícil fazer isso. De qualquer forma, você pode tentar encontrar uma terapia onde eles não tenham que tomar drogas todos os dias, e evitar alguns dos efeitos adversos da TARV, para evitar até mesmo o estigma de tomar medicamentos contra o HIV todos os dias ...

Smith: Ou tendo HIV. Meus pacientes dizem: "Por que você não cura isso para que eu não tenha mais o estigma de ter HIV?"

Você achou no estudo da VRCO1 que mesmo que você tenha dito às pessoas que isso não vai curar você, você não vai necessariamente ver nenhum benefício, que as pessoas ainda achavam que haveria um benefício, ou esperavam que houvesse?

Katherine Bar: Eu sinto que os indivíduos que tivemos como participantes foram incrivelmente altruístas em suas razões para participar; nós reconhecemos que não haveria nenhum benefício para eles. Minha experiência com todos os participantes do estudo, mas especialmente a cura, é que eles são muito dedicados à causa. Eles querem contribuir, querem ajudar os outros além de si mesmos, e reconhecem que não vai curar a doença. Eu não acho que as pessoas estavam procurando por uma cura mágica com o teste, mas ambas estavam empolgadas em participar, e animadas por ter uma oportunidade, mesmo que por apenas algumas semanas, de parar de tomar suas pílulas diárias.

Li: Além disso, tivemos alguns comentários de alguns dos médicos, que deram muito apoio, dizendo que uma vez que esses participantes entendam que o vírus se recupera para eles, em um certo ponto relativamente rápido, isso pode realmente ajudar na adesão de longo prazo. esses indivíduos também, agora que sua curiosidade foi saciada. "O vírus vai voltar muito rápido, então é melhor eu tomar meus remédios e ficar bem com isso."

Katy, para contextualizar o CROI e nossa discussão, você pode falar sobre o seu estudo?

Bar: Claro. Fizemos um estudo que estava basicamente avaliando os efeitos de uma interrupção do tratamento da TARV que estava analisando o potencial de anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs) para suprimir a viremia. O primeiro ensaio foi o A5340 e perguntamos se o bNAb poderia manter a supressão viral em pessoas que pararam a sua pequena molécula ART, e que o teste mostrou um atraso modesto no rebote viral.

Voltamos para uma análise secundária e perguntamos se parar os medicamentos para o HIV e ter o vírus retornado por um período muito curto de tempo mudaria o reservatório latente desses participantes. Isso nos ajuda a entender como o reservatório se forma, como ele muda, etc. Mudamos essa barreira para a cura, ou deveríamos, no futuro, desenvolver uma estratégia melhor que possamos oferecer aos participantes do nosso julgamento? Mas também queremos garantir que, para nossos participantes, seja seguro em um contexto clínico.

Então, pegamos amostras de nove participantes deste estudo antes do início do estudo, e seis a nove meses após o término do estudo, e quando o tratamento foi interrompido, nós os acompanhamos a cada semana para ver quando o vírus retornava. Quando voltou, verificamos mais uma vez para nos certificarmos de que não tivemos nenhum erro de laboratório, e quando tivemos duas semanas de viremia, reiniciamos o TARV, e depois observamos a carga de vírus voltar a ser indetectável, e depois de 6 - 9 meses de supressão viral, pegamos outra amostra.

Comparamos essas duas amostras, para ver se o tamanho do reservatório havia mudado e para ver se a composição - as várias populações que poderíamos amostrar - mudou.

O que descobrimos foi que o tamanho do reservatório viral não mudou com as medidas que tomamos, e quando olhamos para as populações de vírus, da melhor maneira que temos atualmente para ver as seqüências de vírus, e perguntamos se elas mudaram , não vimos nenhuma mudança nessas populações de vírus ao longo do tempo.

Então, achamos que isso é um nível de garantia de que essas curtas interrupções de tratamento são realmente seguras e, em seguida, para entender o reservatório viral, acho que há alguns pontos importantes para o sucesso. Primeiro de tudo vimos muitas dessas populações clonais expandidas, e elas não mudaram nas amostras que tiramos antes e depois das interrupções do tratamento. Mas observando nossos diferentes métodos de amostragem, obtivemos algumas populações diferentes de vírus que indicam que é muito desafiador olhar de antemão em uma amostra preservada e prever quais vírus vão surgir da latência e se recuperar para a replicação viral em uma interrupção de tratamento.

Li: No CROI, analisamos outro estudo do ACTG, o A5308, que é terapia antirretroviral para os controladores do HIV, e Davey e eu também somos co-presidentes do A5345, um estudo prospectivo que procura por ensaios e biomarcadores para prever quando o vírus retornará após pare a terapia.

Um dos principais obstáculos para encontrar uma estratégia para a remissão do HIV é que quando os pacientes param a terapia, temos muito pouca maneira de prever quando o vírus voltará e se recuperará. Vimos que há pacientes que irão se recuperar de forma relativamente rápida, e há alguns desses pacientes conhecidos como controladores pós-tratamento que podem manter a supressão viral completa e remissão por longos períodos de tempo.

Isso é em torno de 10% das pessoas?

Li: Depende realmente quando ART foi iniciado. Em pacientes que iniciaram TARV cedo, acho que as chances de ter remissão do HIV são provavelmente 10% ou mais. Naqueles que foram tratados durante a infecção crônica, as chances seriam menores, e isso sem nenhuma intervenção, que é parte de um pôster que apresentamos, chamado de estudo CHAMP. Entender quando o vírus voltará, de onde ele está vindo - quais tipos de células, quais tipos de tecidos - tudo isso é informação vital enquanto procuramos estratégias para tentar evitar a recuperação do HIV e encontrar estratégias para a remissão do HIV.

Então, na ausência de outras intervenções, se você simplesmente parar o tratamento?

Li: É verdade, o estudo tem dois braços diferentes - coortes - pacientes que foram tratados com infecção crônica ou aqueles tratados em infecções precoces. Todos esses indivíduos estão recebendo uma leucaférese de grande volume de sangue [um procedimento de laboratório no qual os glóbulos brancos são separados de uma amostra de sangue], para que possamos ver o repositório viral, e depois eles parem a terapia e estamos monitorá-los gradualmente ao longo do tempo para ver quando o vírus vai se recuperar. Vamos estudar toda uma série de testes e biomarcadores, e este será um repositório valioso para pesquisadores de todo o mundo, para analisar seus ensaios, validar e acelerar a validação de alguns desses ensaios, para ver o que pode predizer melhor - ou talvez qual combinação de biomarcadores e ensaios pode predizer melhor - rebote viral.

Então, como você define a infecção precoce?

Smith: Cerca de um par de meses.

Isso ainda é cedo.

Smith: Nós não queremos muito cedo, na verdade. Queremos que eles tenham uma resposta do sistema imunológico, de modo que, quando a terapia for interrompida, o sistema imunológico esteja pronto. Cure [pesquisa] agora - há muitas coisas que simplesmente não sabemos. Não sabemos de onde vem o vírus, não sabemos o que os marcadores preveem quando ocorre o retorno viral e quem controla e 
quem não.

Portanto, este estudo A5345 se baseia na tentativa de encontrar algumas dessas coisas fundamentais, para estimular esses esforços de cura ao longo do caminho. Essa é a razão pela qual este estudo é muito importante, para descobrirmos esses biomarcadores, e estamos fazendo isso com muito cuidado e monitorando intensamente as pessoas. Estudos de interrupção anteriores permitiram que as pessoas ficassem sem terapias por um longo tempo, e não havia muitas medidas próximas, não tivemos uma boa ideia exatamente quando aconteceu o rebote, e quão alto eles foram, e quais foram os fatores associado a isso. Mas, como curamos os estudos, vamos ter que interromper a terapia, é assim que você vai saber se alguém está curado. Este biorepositório já está provado ser um recurso valioso onde as pessoas que estão interessadas nessas questões estão chegando até nós e, bem caracterizadas,

O que você diria para alguém que está pensando em participar de alguns desses estudos de cura?

Bar: Fale com seu médico sobre quais são os benefícios do estudo, quais são os procedimentos do estudo. Você quer alguém que é motivado por razões altruístas, mas tem que trabalhar dentro de sua própria vida e ser algo que você pode razoavelmente fazer.

Li: Eles precisam estar bem informados, precisam saber tudo sobre o julgamento.

Bar: Certo, e você tem que fazer perguntas e ter certeza de obter respostas que sejam satisfatórias.

Você acha que isso vai ser como PrEP, e vai demorar alguns provedores para entrar em alguns dos estudos?

Li: sim.

Bar: Nós temos alguns provedores, algumas situações na Penn, embora eu ache que essa é uma questão mais universal, onde você tem um participante que está muito interessado, mas o provedor deles está preocupado. Eles não querem que eles parem de fazer terapia, eles têm trabalhado tão duro para levar essa pessoa a um lugar onde eles são indetectáveis, indo muito bem - por que quereríamos mexer com isso? Então, eu acho que é preciso haver educação tanto para o participante quanto para o provedor sobre segurança, sobre o que poderíamos potencialmente aprender, quais são os benefícios do estudo, para que todos estejam a bordo.

Smith: Nós também temos que informar os parceiros, pessoas que talvez estejam em um relacionamento serodiscordante - ou pode ser concordante se estamos falando de superinfecção - que pode haver algum risco, porque de repente elas não são mais indetectáveis ​​para um certo período de tempo. Nós exigimos métodos de barreira [como preservativos em nosso estudo] e falamos sobre a PrEP como uma opção.

Se você pudesse prever quando uma cura poderia ser descoberta, você a veria nos próximos três, cinco, dez anos? Ou é desconhecido?

Bar: é desconhecido.

Li: O progresso da ciência não é linear; vem em trancos e barrancos. Avanços podem acontecer a qualquer momento. A ciência ocorre em saltos e não em passeios constantes.

Smith: Eu vou ficar louco e dizer que nos próximos 10 anos haverá pessoas que [alcançar] vamos chamar de [a] funcional [cura], ou será capaz de sair da terapia. Eu não acho que será universal, nem ninguém e todo mundo, mas haverá algumas pessoas das quais aprenderemos muito, e poderemos recapitular a experiência de Timothy Brown.

Mas, para ser claro, você não prevê uma cura real nos próximos 5 a 10 anos?

Smith: Eu não vejo uma cura para todos nos próximos 5 a 10 anos. Eu acho que haverá algumas pessoas que terão melhor controle, se não uma cura funcional, dentro de 10 anos.

Li: Um ensaio clínico de fase 3 levará de 3 a 4 anos e ainda não há nada próximo de um estudo clínico de fase 3. Então 10 anos? Talvez.

Smith: Eu vou ser audacioso e dizer que em 10 anos, há uma chance de que haja algumas estrelas brilhantes no céu dizendo: 'É para isso que precisamos ir. É assim que nós navegamos no navio.

Existem alguns estudos chegando, então…

Smith: Sim, e haverá muitos fracassos. Então, uma das coisas que eu me preocupo com a pesquisa de cura é que nós vamos ter muitos estudos, e eles não vão funcionar, e eles vão nos dizer um monte de coisas que são vai nos apontar na direção certa. Eu não quero tirar o entusiasmo por isso por esses fracassos. Então, como pesquisadores, temos que estar muito cientes do fato de que poderia haver alguma fadiga do estudo para a comunidade. Mas seja realista quando for bom e realista quando não funcionar. Também saí e fale sobre isso, e seja ativista para nossa própria pesquisa, e para as idéias e a ciência, e esperamos que nosso entusiasmo seja mostrado, e nós fazemos uma boa ciência que estimule o desenvolvimento.

Partes desta entrevista foram condensadas por espaço e clareza.

Agradecimentos especiais a Patrick Bayhylle por sua ajuda na coordenação desta entrevista.

https://www.positivelyaware.com/articles/strategies-cure

CB