Publicado em: 26 de outubro de 2018
Uma "cura funcional" do HIV foi conseguida em um macaco que recebeu terapia gênica que o induziu a produzir dois anticorpos amplamente neutralizantes contra o vírus.
O pesquisador José Martinez-Navio, da Universidade de Miami, disse na conferência HIV Research for Prevention (HIVR4P 2018) que o macaco não recebeu terapia anti-retroviral (ART) a qualquer momento além de duas vacinas terapêuticas contendo os genes que induzem anticorpos, e permaneceu com carga viral indetectável há quase três anos até o momento.
O experimento com uma vacina terapêutica, segundo ele, foi inspirado em um experimento anterior no qual dois macacos receberam uma vacina preventiva de terapia genética que os induziu a expressar um anticorpo chamado 5L7 contra o equivalente de HIV do macaco, SIV. Um dos dois macacos permaneceu não infectado apesar de seis desafios intravenosos com vírus altamente infecciosos durante um período de mais de 3,5 anos. Sua equipe, portanto, decidiu se uma vacina semelhante poderia ser usada para curar uma infecção existente.
O 'macaco de Miami' não pode ser considerado totalmente curado de sua infecção. Os pesquisadores conseguiram encontrar RNAs e DNA virais em níveis baixos no corpo do macaco, em um nível de três a 20 cópias de RNA viral em um milhão de células T e aproximadamente o mesmo nível de DNA viral integrado. E em um dos testes mais rigorosos da infecção pelo HIV, a replicação do HIV foi recuperada de células retiradas do macaco e cultivadas em laboratório com um imunossupressor que destruiu todas as células CD8 essenciais para um sistema imunológico funcional. Isso foi equivalente a reverter os efeitos terapêuticos da vacina.
No entanto, as tentativas de infectar dois outros macacos com transfusões retiradas do primeiro não resultaram em infecção e o macaco deve ser considerado como essencialmente portador de HIV ativo.
Os dois anticorpos utilizados foram os mesmos dois anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs), 10-1074 e 3BNC117, que foram usados recentemente em um experimento em seres humanos, no qual sete de onze pessoas sem resistência pré-existente aparente aos anticorpos mantiveram uma carga viral indetectável. carga de ART por uma média de cinco meses.
A diferença com esta experiência é que os anticorpos não foram passivamente infundidos diretamente, mas foram administrados como terapia gênica. Isso consistiu em dois genes modificados que foram introduzidos no sistema imunológico do próprio macaco por meio de um vetor, a casca de um vírus inerte chamado AAV (vírus adeno-associado) que não causa doença, mas é capaz de inserir os genes dentro do hospedeiro. genoma.
Isso induziu o sistema imunológico do macaco a expressar os bNAbs que, como dizem os pesquisadores, “podem resultar em uma expressão durável contínua do produto transgênico por anos”. Esta é uma verdadeira vacina terapêutica, ao contrário dos bNAbs no experimento humano que foram simplesmente infundidos e eventualmente eliminados do corpo.
A vacina AAV foi projetada para provocar três bNAbs diferentes - o outro foi chamado de 10E8. A vacina foi dada a quatro macacos. No entanto, no que é um problema contínuo para vacinas estimulantes de anticorpos, os macacos produziram contra-anticorpos que impediram a expressão de 10E8 em todos os quatro casos, 3BNC117 em três casos e 10-1074 em um caso.
Os macacos foram infectados com um potente 'humanizado macaco HIV' chamado SHIV-AD8. Eles não receberam tratamento por 86 semanas (um ano e sete meses) antes de receber a vacina do vetor AAV.
O macaco que desenvolveu contra-anticorpos para todos os três bNAbs e estava, portanto, num 'placebo funcional' infelizmente morreu devido à sua infecção por SHIV na semana 100. Dos dois que restaram apenas com 10-1074, um tinha uma carga viral essencialmente inalterada; Curiosamente, porém, o outro macaco que só tinha 10-1074 desenvolveu uma carga viral que permaneceu indetectável (abaixo de 15 cópias / ml) com ocasionais blips para não mais que 150 cópias / ml.
O quarto macaco, numerado rh2438, desenvolveu uma carga viral que era consistentemente indetectável e ainda é, às 242 semanas após a infecção por SHIV e às 158 semanas (pouco mais de três anos) após a vacinação com AAV; Também mantém consistentemente altos níveis plasmáticos de 10-1074 e 3BNC117.
Como mencionado acima, o macaco ainda parece ter HIV em algumas de suas células, mas os níveis persistentes de anticorpos e a presença de uma resposta funcional anti-SHIV CD8 indicam recessão prolongada da infecção pelo HIV ou até mesmo uma cura funcional permanente.
Em um segundo experimento, os pesquisadores repetiram o desenho da vacina em oito macacos, usando uma vacina AAV que expressa quatro bNAbs. Novamente dois ou três destes bNAbs foram neutralizados por contra-anticorpos, mas três dos oito macacos, que mantiveram níveis razoáveis de um anticorpo chamado PGT128, também mantiveram cargas virais indetectáveis interrompidas por alguns sinais durante um ano após a inoculação com AAV.
Essas experiências são muito provas de conceito e os pesquisadores terão que encontrar uma maneira de impedir que o sistema imunológico faça contra-anticorpos para os bNAbs. Mas esta é uma das primeiras demonstrações de que uma vacina projetada para provocar anticorpos monoclonais de neutralização ampla específicos pode produzir uma cura funcional.
http://www.aidsmap.com/The-Miami-monkey-cured-with-two-antibodies/page/3358114/
CB
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