Quase 37 Milhões de Pessoas no mundo vivem com HIV. Quando o vírus destroi muitas células do sistema imunológico ao ponto que o corpo não pode mais combater a infecção, a Aids se desenvolverá. A doença tirou a vida de mais de um milhão de pessoas no passado.
Durante os últimos três anos e meio, uma equipe de pesquisadores de seis universidades, liderados pela Universidade de Delaware e financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde e da Fundação Nacional de Ciência, tem trabalhado para descobrir novas informações sobre uma proteína que regula a capacidade do HIV de sequestrar uma célula e iniciar a replicação. Descobertas relatadas recentemente no Proceedings da Academia Nacional de Ciências, aponta para um novo caminho para o desenvolvimento de estratégias possíveis para impedir o vírus.
A Equipe incluiu Cientistas da UD, da Universidade de Pittsburgh School of Medicine, da Universidade de Illinois em Urbana-Champaign, Carnegie Mellon University, o Laboratório Nacional de Alto Campo Magnético na Florida State University e Faculdade de Medicina da Universidade de Vanderbilt. Eles usaram uma combinação de ferramentas e técnicas de alta tecnologia, incluíndo uma Ressonância Magnética Nuclear (RMN) e de Simulações de Moléculas por Computador, para examinar como as Interações entre o HIV e a proteína cyclophilin da célula hospedeira A (CypA), agem para o movimento dos átomos indivíduais.
"Em poucas palavras, descobrimos que a infecciosidade do HIV é regulada pelos movimentos dessas proteínas", diz Tatyana Polenova, professora de química e bioquímica na Universidade de Delaware, que liderou o estudo. "É uma estratégia de regulação sutil que não envolvem mudanças importantes na estrutura do vírus. "
Sessenta vezes menor do que um glóbulo vermelho do sangue, o HIV contém um escudo em forma de cone, ou cápside, feita de proteína, que envolve duas cadeias de ARN e enzimas que o vírus precisa para a replicação. Como qualquer vírus, o HIV só pode produzir copias de si mesmo, uma vez que tenha invadido o organismo hospedeiro. Em seguida, ele começa a dirigir certas células hospedeiras para começar a produzir o vírus.
Mas como é que o HIV invade uma célula? Nos seres humanos, uma proteína CypA pode promover ou inibir a Infecção viral através de interações com o capsídeo do HIV, embora o mecanismo exato ainda não seja conhecido. Uma porcão da proteína da cápside de HIV, chamada de laço CypA, é responsável pela ligação à célula hospedeira na CypA humana. Uma vez que isso ocorre torna-se normalmente o vírus infeccioso.
No entanto, uma alteração de apenas um aminoácido na CypA pode fazer com que o vírus opere de forma oposta de como se faz normalmente, permitindo que o vírus se torne não-infeccioso quando CypA está presente, e tornar-se infeccioso quando não há CypA presente. Essas mudanças são chamadas de "Mutações Escapar", diz Polenova, porque elas permitem que o vírus escape de sua dependencia para fazer CypA.
Uma equipe de pesquisa analisou os conjuntos de diferentes variantes da proteína do capsídeo complexo com HIV CypA. Eles gravaram os movimentos, átomo por átomo, em escalas de tempo que variam de nanossegundos a milissegundos, a partir de um bilionésimo de segundo a um milésimo de segundo.
A equipe descobriu que uma redução dos movimentos que ocorrem naturalmente na região de ligação, devido às mutações permitiram ao vírus escapar da dependência CypA. As experiências de RMN forneceram uma sondagem direta destes movimentos, gravando as mudanças magnéticas nas Interações entre núcleos. Simulações de Computador permitiram que a equipe visualizasse os movimentos.
Algumas porções da proteína do capsídeo não se movem totalmente ou se movimentam apenas um pouco enquanto outras contraditoriamente passam por movimentos de grande distribuíção de amplitude em uma ampla gama de escalas de tempo, com uma região mais dinâmica sendo o CypA loop. Polenova diz que é bastante surpreendente que tais movimentos extensos estejam presentes não montados em capsídeo e que estas dinâmicas podem ser detectadas por ambos RMN e Simulações de Computador.
"É uma primeira vez que o acordo quantitativo entre a RMN e a experiência computacional foi alcançada em um estudo de dinâmica, e é particularmente excitante que esta tenha sido atingida por um sistema tão complexo", diz Polenova. "Esperamos que este trabalho possa orientar o desenvolvimento de novas intervenções terapéuticas, tais como pequenas moléculas que serviriam como interagentes com o capsídeo do HIV e inibirem essa dinâmica ".
Polenova diz que a equipe diversificada de pesquisadores, com experiência em virologia HIV, biologia estrutrural, biofísica e bioquímica, é fundamental para o sucesso do estudo, juntamente com o acesso a instalações nacionais de alto NMR através do campo magnético do Alto National Laboratory. A equipe foi montada através do NIH - Centro Financiado Pittsburgh - Centro de interações da proteína do HIV. Liderada pela Prof. Angela Gronenborn, o centro Reúne Cientistas e instalações de alto padrão para elucidar como Interações das proteínas fazem o HIV penetrar as células hospedeiras.
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A Equipe de Pesquisa NÃO UD Incluido doutorandos Manman Lu, Changmiao Guo e Christopher L. Suiter, NMR spectroscopist Guangjin Hou, e pós-Pesquisador Huilan Zhang. Prof. Angela M. Gronenborn liderou a Equipe do Centro de Pittsburgh Interações proteína de parágrafo Fazer o HIV e NÃO Departamento de Biologia Estrutural da Universidade de Pittsburgh School of Medicine, Que incluiu Jinwoo Ahn, Jo-Ja L. Byeon e Peijun Zhang. Tambem nao colaboram eram Projeto Christopher J. Langmead da Carnegie Mellon University, Ivan Hung, Peter L. Gor'kov, Zhehong Gan e William Brey Fazer Laboratório de alto campo magnético Nacional na Universidade Estadual da Flórida, Christopher Aiken da Escola de Medicina da Universidade de Vanderbilt e Juan Perilla e Klaus Schulten, da Universidade de Illinois.
A Pesquisa EA utilizados Instrumentação Científica foram apoiados Cabelo Institutos Nacionais de Saúde e do National Science Foundation. Trabalho Realizado no Laboratório de Alta campo magnético Nacional também foi co-suportada Cabelo Estado da Flórida.
Polenova é Sua Equipe de Pesquisa publicou hum Segundo artigo, Relatórios Sobre a Primeira Estrutura de Resolução atômica de Uma proteína ligada AOS microtúbulos polimerizado, na MESMA edição dos Anais da Academia Nacional de Ciências.
CB
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